診療アルゴリズム

1．診断アルゴリズム

①ハイリスク症例 （CQ1，2，3，4，44，45）

胆管癌の危険因子には胆管拡張型の膵・胆管合流異常1〜3），原発性硬化性胆管炎1）があげられる。胆囊癌の危険因子には膵・胆管合流異常があげられる1,2）。十二指腸乳頭部癌では疫学的にエビデンスのある危険因子は報告されていない。

日本膵・胆管合流異常研究会の全国集計では，膵･胆管合流異常における胆道癌合併頻度は胆管拡張型で21.6%，胆管非拡張型で42.4% と高率である。その局在は，胆管拡張型では胆囊癌62.3%，胆管癌32.1%，胆囊＋胆管癌4.7%，胆管非拡張型では胆囊癌88.1%，胆管癌7.3%，胆囊＋胆管癌4.1% と報告されている2）。胆管拡張型には肝外胆管切除＋胆道再建（分流手術），非拡張型には胆囊摘出術を行うことを推奨する。非拡張型に対する分流手術については一定の見解は得られていない。

胆囊ポリープについては大きさが10 mm 以上，大きさにかかわらず広基性，あるいは画像上増大傾向を認める場合，胆囊癌を疑う4）。

②臨床症状 （CQ5）

胆道癌を疑う臨床症状は，黄疸，右上腹部痛，体重減少などがある。胆管癌では黄疸が約90％と最も多く5,6），なかでも肝門部領域胆管癌では72% と報告されている7）。胆囊癌では右上腹部痛，黄疸，悪心嘔吐，体重減少などがあるが8〜11），無黄疸例は検診での腹部超音波検査や胆石症に対する胆囊摘出術で偶然発見される症例も存在する12）。十二指腸乳頭部癌の初発症状は黄疸発症が72〜90% と最も多く，発熱，腹痛，全身倦怠感に加え，腹部超音波検査や上部消化管内視鏡検査での異常所見の指摘などがある13〜15）。

③ファーストステップ （CQ6）

胆道癌診断のファーストステップとしては，低侵襲かつ簡便な検査である血液検査と腹部超音波検査が必須となる。

血液検査では胆管閉塞による胆道系酵素の上昇が主であり，早期胆管癌患者の約70% でALP やγ-GTP が高値となるが，特異性に乏しい16,17）。腫瘍マーカーとしてはCA19-9 の上昇が日本での胆道癌登録調査で69%に見られたと報告されている18）。

腹部超音波検査は，肝外胆管癌の診断に関しては感度89%, 正診率80〜90% とされる5,19）。胆囊癌に関しては胆囊腫瘍の描出能において優れており，正診率も70〜90% と高率である20）。乳頭部癌では93% において胆管拡張を指摘し得たが乳頭部腫瘍としては27% にしか指摘できなかったとの報告がある21）。

④セカンドステップ，サードステップ

1）胆管癌（CQ7，8，13）

セカンドステップ

CT は多方向からの画像構築が可能であり，胆管狭窄部の描出や水平方向進展度診断，血管浸潤の評価にも有用性が高く22〜25），病変の局在および進展度診断に有用である。また，MRI（MRCP）も病変の局在および進展度診断に有用である。本検査は造影剤を用いることなく胆管の描出が可能であり，また，胆管狭窄や閉塞のために直接胆道造影では描出されない胆管枝まで画像化できる利点を有する22〜24,26）。両者の併用は相補的な情報収集に役立ち，切除適応の判定の正診率は75% を超えると報告されている22）。ただし，両者とも，胆道ドレナージ前に施行する必要がある。

サードステップ

ERCP は水平方向進展度診断等の精密な診断に有効である。加えて，細胞診や生検が可能である27〜29）。IDUS もERCP に引き続いて施行可能であり，垂直方向進展度（深達度診断，血管浸潤の評価）および壁内進展の評価に有用である30）。POCS は直視下生検が可能であり，質的診断と癌の表層進展の診断に有用である31〜34）。EUS は質的診断，壁内進展度診断，血管浸潤の判定に有用性が高い35）。ただし，診断能が術者の技量に依存することが課題である。

これらの検査を用い，切除可能胆管癌では，術前に経乳頭的生検または細胞診を，切除不能胆管癌では治療前に生検または細胞診を行うことが推奨される36）。

PET, PET-CT はリンパ節転移や遠隔転移の検出，術後の再発巣の診断に有効である。局在および進展度診断に関するメタアナリシスでは，肝内胆管癌の感度および特異度は95%，83%，肝外胆管癌では76%，74% と報告されている37,38）。

2）胆囊癌（CQ9，10，13）

セカンドステップ

CT は病変の局在診断や進展度診断に有用であり，2 相（動脈･門脈相）以上のダイナミックＣＴを行うことが強く勧められる39）。多断面再構成画像（MPR 像）は横断像のみより正診度を上昇させたと報告されている40）。しかし，T1 癌に対しては感度が低く注意が必要である。

MRI（MRCP）は非侵襲的に胆囊管や総胆管への浸潤などCT とは異なる情報が得られる点で有用である41,42）。なお，肝病変の描出におけるGd-EOB-DTPA や43），質的診断に対する拡散強調像の有用性44,45）も報告されている。

サードステップ

EUS はUS やCT と比較して胆囊隆起性病変に対する感度，特異度，正診率が高く，胆囊癌の局在診断，質的診断，および進展度診断に有用である46〜49）。

ERCP による直接造影やPOCS による胆管粘膜の内視鏡観察は，胆囊管や総肝管への浸潤の評価に有用である50,51）。また，胆囊胆汁細胞診や直視下生検が可能であり，胆囊病変や胆囊癌による胆道狭窄の鑑別に有用である。

切除可能胆囊癌でT2 以深の胆囊癌を疑う場合は術前生検または細胞診があることが望ましい。しかし，経乳頭的な経鼻胆囊ドレナージ下胆囊胆汁細胞診やEUS-FNA は，手技が難しくいまだ技術的に施行可能な施設が限られている。また，胆汁性腹膜炎や播種などの可能性も否定できず，推奨文を提示できるまでの段階にはないと考える。切除適応がない場合は治療方針決定のため治療前に生検または細胞診を行うことを推奨するが，手技に熟練した施設で施行すべきである。

PET，PET-CT は遠隔転移やリンパ節転移の診断，再発巣の発見において従来の画像診断法より優れていると報告されている52〜55）。

3）十二指腸乳頭部癌（CQ11，12，31）

セカンドステップ

乳頭部癌は上部消化管内視鏡検査からその肉眼的形態により強く疑診を持つことができ，腫瘍が疑われた場合は引き続き生検を行うことを推奨する。生検で腺腫と診断されても，癌が存在する場合が少なくなく，また，発癌過程でadenoma-carcinoma sequence が疑われていることから治療対象となる56）。

CT は局在および進行度診断，遠隔転移，リンパ節転移の診断に有用であり，行うことを推奨する。局所評価に関しては，進行癌（T3/T4）の進展度診断には有用であるが，小さな病変の検出と評価は十分とは言えない57）。

MRI（MRCP）は胆管，膵管の解剖や狭窄範囲を非侵襲的に評価でき，CT と異なる情報が得られる点で有用であり，行うことを提案する。

サードステップ

EUS は局所進展度診断としてのT 分類の評価に関してメタアナリシスで高い診断精度を示しており58），有用である。

ERCP・IDUS は局所進展度診断に有用である。IDUS はEUS よりもT1, T2 で診断精度が高く，腫瘍と十二指腸固有筋層やOddi 筋との関係を評価するのに適しているとの報告がある59〜61）。

PET, PET-CT は局所病変の検出感度も高いが，遠隔転移やリンパ節転移の診断に有用である62）。

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2．治療アルゴリズム

①外科切除の可否　（CQ22）

胆道癌の根治的治療法は外科切除であるが，様々な要因によって切除不能と判定される。患者因子としては外科的切除に耐えられないような全身状態，肝切除を要する場合は肝予備能低下があげられる1〜3）。腫瘍因子のうち遠隔転移を伴う胆道癌は占拠部位によらず切除不能と考えられる4〜6）。しかし，局所進展による切除不能因子については明らかなコンセンサスは得られていない。また，化学療法後のconversion surgery など，他治療の介入によって切除可能性が変化することは念頭に置くべきである7）。

②切除可能

1）術前処置，術前評価

ａ．術前胆道ドレナージ　（CQ14，15，16，17，18，19）

広範肝切除（肝葉切除以上）を予定する胆道癌では術前胆道ドレナージを行うことを推奨する。肝門部領域胆管閉塞には幾つかの後ろ向き研究で，右側肝切除など広範肝切除では術前胆道ドレナージが術後肝不全の予防，死亡率の低下に有用である可能性が報告されている8〜11）。ドレナージ方法として，PTBD はseeding metastasis を誘発し有意に予後を悪化させることが報告されている12〜14）。したがって，第一選択として内視鏡的（経乳頭的）ドレナージを推奨する。ドレナージを行う肝の領域については残肝の肥大率や残肝機能から残存予定側の片葉ドレナージが推奨される15,16）。肝切除が必要でない遠位胆管閉塞には，術前胆道ドレナージに対する推奨度の決定は困難であるが，行うとすれば内視鏡的（経乳頭的）減黄処置を推奨する。

胆道ドレナージは胆管に炎症性変化を起こしCT による局在診断を困難にするので，CT 施行後に行うべきである。

ｂ．術前門脈塞栓術 （CQ23）

胆道癌肝切除における門脈塞栓術の報告は，多くが後方視的研究でありエビデンスレベルは低い。しかし，メタアナリシスの結果から本法は一定の臨床効果を有すると推定される17,18）。したがって，50〜60% 以上の肝切除を予定する胆道癌症例には術前門脈塞栓術を行うことを提案する。

ｃ．術前残肝予備能評価 （CQ24）

胆道癌に対する肝切除における術前の肝予備能の評価は，肝機能のみならず肝容積を考慮した指標である必要がある19）。CT による予定残肝容積の測定とICG 排泄試験（減黄後，かつ，胆管炎の存在しない条件で施行）は胆道癌肝切除における有用な指標であり，行うことを推奨する。

2）外科切除

肝切除および膵頭十二指腸切除の手術関連死亡率は年間手術数の多い施設の方が低く，安全性を考慮し手術数の多い施設で行うことを提案する。しかし，個々においては総合的に判断されるべきである（CQ36）。

ａ．胆管癌 （CQ25，26，32，33）

肝門部領域胆管癌に対する門脈合併切除は，それにより長期生存できる症例が一定数存在し，また，その成績も非合併切除例と有意差がないとする報告も散見される。さらにメタアナリシスの結果も予後改善に結びつく可能性を示していることから20,21），門脈浸潤例には行うことを提案する。一方，遠位胆管癌に対する門脈合併切除の報告は極めて少なく，また，その効果に関する見解も一定しないことから，推奨文を提示できる段階ではない。

肝門部領域癌に対する肝動脈合併切除は，その有用性を示す報告が散見され22,23），また，専門施設においては着実に増えつつあり，長期生存例も報告されている。しかし，いまだ報告数は十分でなく，推奨度はつけないこととした。遠位胆管癌に対しては報告がなく推奨文を提示しない。

広範に進展した胆管癌に対する肝葉切除を伴う膵頭十二指腸切除（major HPD）は，R0 切除ができた症例の予後が比較的良好であるとの報告があり24〜28），行うことを提案する。しかし，本術式の合併症率は依然として高く，安全性に十分配慮した患者選択と手術適応の決定が必要である。

術中胆管切離断端が上皮内癌で陽性となった症例は，短期的な予後は断端陰性例と変わらないものの，中長期的に再発をきたす可能性が示唆されており29），リンパ節転移などの予後不良因子がない場合には胆管の追加切除を行うことを提案する。

ｂ．胆囊癌 （CQ25，26，27，28，29，30，34）

近年，胆囊癌に対する腹腔鏡下手術の報告があるものの30,31），癌の不完全切除，胆囊損傷に伴う腹腔内への胆汁の散布，port site recurrence などの問題から32,33），胆囊癌を疑う場合は原則として開腹手術を行うことを提案する。

肝外胆管に直接浸潤のない胆囊癌において，リンパ節郭清を目的に，あるいは潜在的な組織学的癌浸潤を考慮して予防的肝外胆管切除が推奨されてきた34,35）。しかし，胆道癌登録を用いたT2N0 胆囊癌における検討では，肝外胆管切除の有無は多変量解析では予後因子として残らないこと36），複数の単施設後ろ向き研究でも予後に差がないことから37〜40），原則として行わないことを提案する。

肝浸潤を疑う胆囊癌において，胆道癌登録データを用いた後ろ向き研究などの報告で胆囊床切除と系統的切除（肝S4a+5 切除）には差がなく，R0 切除を行うことが予後規定因子であることから36,38,41），十分なsurgical margin を確保した胆囊床切除を行うことを提案する。

胆囊癌血管浸潤例に対する門脈合併切除や肝動脈合併切除，広範に進展した胆囊癌に対するmajor HPD はその有用性を示す報告は極めて限られており，臨床的意義は明らかでない。

ｃ．十二指腸乳頭部癌 （CQ31，35）

乳頭部腫瘍は術前生検で腺腫と診断されても切除標本では癌が存在する場合が少なくない（CQ11）。十二指腸乳頭部腺腫と確実に診断できれば局所的乳頭部切除（外科切除を含む）を行うことを提案する。一方，十二指腸乳頭部癌に対する局所的乳頭部切除の適応はpTis およびpT1a（乳頭部粘膜内にとどまる）に限られる。しかし，深達度診断に有用とされるEUS， IDUS を行っても，術前に正確な深達度診断を行うことは極めて難しいと報告されている42）。したがって，十二指腸乳頭部癌には膵頭十二指腸切除術が標準術式であり，局所的乳頭部切除を行わないことを提案する。

3）術後補助療法 （CQ39, 42）

胆道癌切除例に対し，現時点では高いエビデンスを持って推奨される術後補助化学療法はない。しかし，幾つかの試験で解析方法によっては予後延長効果も認められており43,44），推奨度は提示できないが行うことを考慮しても良い。

③切除不能

1）胆道ドレナージ，胆管ステント （CQ20，21）

切除不能遠位胆管閉塞例に対しては，ステント留置後の胆道閉塞症状の再発（recurrent biliary obstruction, RBO）の頻度などからplastic stent （PS）よりself-expandable metallic stent （SEMS）が推奨される45）。SEMS の中では，covered SEMS はuncovered SEMS よりRBO までの期間が長いか同等であること，留置後の位置修正が可能であること，再挿入に際し抜去が可能であるといった長所から46），covered SEMS の選択を提案する。

切除不能肝門部胆管閉塞例に対しては，uncovered SEMS を推奨すべきエビデンスが得られているものの，技術的問題や化学療法著効例に対するconversion surgery の可能性を考えPS を選択する施設も多い。よって，PS またはuncovered SEMS のどちらかを選択することを提案する。

2）化学療法 （CQ37，38，40）

切除不能胆道癌に対するファーストラインの化学療法として，ABC-02 試験47），BT22 試験48）の結果からゲムシタビン・シスプラチン併用療法が推奨される。また，ゲムシタビン・S-1 併用療法も本邦におけるランダム化第Ⅲ相試験（JCOG1113 試験）の結果からゲムシタビン・シスプラチン併用療法に対する非劣性が証明され49），ファーストライン化学療法として推奨される。加えて，ゲムシタビン・シスプラチン・S-1 併用療法とゲムシタビン・シスプラチン併用療法を比較するランダム化第Ⅲ相試験（KHBO1401）の結果，前者の全生存期間における優越性が示され50），ゲムシタビン・シスプラチン・S-1 併用療法も新たな選択肢の一つと考えられる。

セカンドライン化学療法としてランダム化比較試験によって生存期間の延長を示したレジメンはなく，推奨できるものは存在しない。ゲムシタビン・シスプラチン併用療法後のセカンドラインとしてはフルオロピリミジン系抗癌剤による化学療法を提案する。標準的な治療が困難な場合に限るが，マイクロサテライト不安定性の高い（MSI-H）例ではペムブロリズマブを提案する51）。

3）放射線治療，化学放射線療法，Photodynamic therapy （CQ41, 43）

切除不能胆道癌に対する放射線治療の目的は延命（姑息的治療）あるいはステント開存性維持，減黄，疼痛緩和（対症的治療）などである。大規模なランダム化比較試験は実現していないが，小規模な臨床試験やデータベース解析から予後の延長，ステント開存期間の延長の報告も多く（CQ41），推奨度は付けられないが行うことを考慮しても良い。

化学療法による放射線増感効果，照射野以外の転移抑制，転移病巣の制御を目的とした化学放射線療法は，生存期間中央値が1 年以上の報告も多く期待できる治療法ではある（CQ41）。しかし，化学放射線療法に関する標準的なレジメンはなく，あくまで臨床試験として行うことが望ましい。

Photodynamic therapy は報告例が少なく，また，行える施設も限られているので推奨できるレベルではないが52），新しい世代の薬剤の開発も行われており53），生存期間の延長やQOL の向上が認められる可能性が高く，行うことを考慮しても良い。

4）緩和治療 （CQ41）

全身状態低下例や減黄不良例などで化学療法などの適応外の症例には，疼痛コントロールなどのQOL の維持を目指した症状緩和治療を行う。

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