卵巣がん〜治療ガイドライン

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ガイドライン目次:

第3章 上皮性境界悪性腫瘍

 総 説

表層上皮性・間質性境界悪性卵巣腫瘍(以下,上皮性境界悪性腫瘍)は,卵巣腫瘍の9% を 1),上皮性卵巣腫瘍の約17% 2)を占める。本邦のpopulation-based study で,人口10 万人あたりの上皮性境界悪性腫瘍は,2000〜2007 年において1.6(同時期の卵巣癌は6.5)と,1983〜1989 年の0.8(同時期の卵巣癌は4.0)に比して増加している 3)という報告がある。欧米のpopulation-based studyでも,上皮性境界悪性腫瘍は近年増加傾向にあることが指摘されているが,良性腫瘍以外の卵巣腫瘍中の10〜29% と報告に幅がある 4)

組織学的に,90% 以上を粘液性腫瘍と漿液性腫瘍が占め,本邦では粘液性腫瘍(68%) 5-8),欧米では漿液性腫瘍(52%) 9-12)の頻度が最多である。臨床進行期別頻度は,本邦の4報告 5)の集計(4,115 例) 5-8)と欧米の報告(1,013例) 9-12)ともに,Ⅰ 期が90%前後を占めている。発症年齢は各年代に分布しているが,30〜60 歳が全体の60% を占める 5, 13)

臨床的特徴としては予後が比較的良好で,2002 年に発表された米国SEER のデータベース解析では,上皮性境界悪性腫瘍(2,818人)の5年,10 年相対生存率はそれぞれ98% と95% であり,進行期別にみた5年,10年相対生存率は,Ⅰ 期99%,97%,Ⅱ期98%,90%,Ⅲ期96%,88%,Ⅳ期77%,69% である 14)。2000 年に報告された4,125 人(97 論文)の集計では,Ⅰ 期の再発率は0.3%/年,無再発生存率は98%,Ⅱ・Ⅲ期合計の再発率は2.4%/年である(平均追跡期間6.7 年) 15)

上皮性境界悪性腫瘍の定義

現在,本邦で用いられている日本産科婦人科学会・日本病理学会編『卵巣腫瘍取扱い規約 第1 部』(第2 版,2009 年)(以下,取扱い規約2009 年) 16)では,名称が境界悪性腫瘍tumor of borderline malignancy に統一され,「明らかな良性腫瘍と明らかな悪性腫瘍の中間的な組織像を示すもの」であり,「臨床的に低悪性腫瘍に相当する。診断基準は表現型により異なるが,基本的には間質浸潤の有無あるいはその程度による」と定義されている 16)。これはWHO 分類(2003 年) 17)に準じたものであり,漿液性腫瘍では微小浸潤を伴うものを境界悪性腫瘍に含めている一方,粘液性腫瘍を含む他の組織型では浸潤の有無を癌との鑑別点としている。本ガイドラインにおいては,この診断基準に従う。ただし,2003 年8 月にNIH の後援で行われたコンセンサス会議以降,いずれの組織型でも微小浸潤という概念が認知され 18),2014 年改訂WHO 分類 19)に反映されるに至っている(参照)。

歴史的には,1971 年にFIGO が,核異型を伴う上皮性腫瘍細胞の増殖を認めるものの,破壊性間質浸潤を欠くものを“carcinoma of low malignant potential(carcinoma of LMP)” と定義し命名した 20)。1973 年にはWHO が,明確な間質浸潤がなく核分裂と核異型が良性と悪性の中間的な上皮性間質性腫瘍を“tumor of borderline malignancy”と命名し,“carcinoma of LMP” を同義語として記載している 21)。1999 年にWHO とInternational Society of Gynecological Pathologists(ISGyP) が共同し,“tumor of borderline malignancy” の同義語として“carcinoma of LMP” から“tumor of LMP”に変更した 22)。以後,WHO 分類(2003 年)でもこれらの用語が採用されているが,atypical proliferative tumor という診断名も同義語として用いられている。2004 年にMemorial Sloan-Kettering Cancer Center のグループが,1980〜2000 年にⅠ 期およびⅡ期の卵巣癌と診断された症例を後方視的に解析したところ,29% が実際には境界悪性腫瘍であり,Ⅰ 期の境界悪性腫瘍の多くに化学療法や放射線治療が行われ,治療が原因で死亡した例があることが明らかになり 23),境界悪性腫瘍を浸潤癌と鑑別することの意義が改めて浮き彫りとなった。

漿液性境界悪性腫瘍

漿液性腫瘍の5〜10% を占める。最も重要な予後因子は,臨床進行期と腹膜インプラントの種類(浸潤性)である 15)。詳細な病理組織学的検討と5 年以上の経過観察が行われた276 例の解析で,全生存率95%(Ⅰ 期98%,Ⅱ〜Ⅳ期91%),無病生存率78%(Ⅰ 期87%,Ⅱ〜Ⅳ期65%)という報告がある。

組織学的に,通常型,微小乳頭状構造を伴うもの,微小浸潤を伴うものがあり,いずれにおいても,病変が卵巣内に存在するもの,卵巣表面に外向性発育を示すもの,これらが混在するものがある。外向性成分を有するものは,腹膜インプラントを伴うリスクが高い 24)

1. 微小乳頭状構造を伴う漿液性境界悪性腫瘍 serous borderline tumour with micropapillary pattern

漿液性腫瘍のうち,微小乳頭状あるいは篩状構造が連続して5 mm 以上の領域に拡がるものを指す。漿液性境界悪性腫瘍の5〜10% を占め,通常型に比して,両側性,外向性発育,腹膜インプラントの頻度が高く,これらの有無と臨床進行期が予後と相関する。特に,浸潤性腹膜インプラントを伴う場合には再発率や腫瘍死率が増加する25, 26)。Ⅰ 期の予後は通常型と同様に良好である。

2. 微小浸潤を伴う漿液性境界悪性腫瘍 serous borderline tumour with microinvasion

最大の間質浸潤巣面積が10 mm2 未満であれば,微小浸潤として境界悪性腫瘍に含める。漿液性境界悪性腫瘍の10〜15% を占め,妊娠中にみられる傾向にある。微小浸潤の有無は予後に影響しないと考えられてきたが,最近,再発や癌の進展のリスクが増すこと,しかし癌に比して明らかに予後良好であることが報告されている26, 27)

3. 腹膜インプラントを伴う漿液性境界悪性腫瘍

漿液性境界悪性腫瘍の20〜46% では,腹膜や大網にも卵巣と同様の病巣を認める。これは腹膜インプラント(peritoneal implant)とよばれ,癌の播種・転移と区別する。組織学的に非浸潤性と浸潤性に分けられ,前者が80% 以上を占めるが,腹膜表面のサンプリングのみでは2者の鑑別が困難である。浸潤性インプラントは予後不良である。全生存率(平均観察期間7.4年)は,非浸潤性インプラントで95%,浸潤性インプラントで66% との報告がある 15)。長期経過観察では,非浸潤性インプラントの44%(35/80 例)に再発を認め,77% が再発までに5 年以上を要したという報告がある 28)

4. リンパ節病変を伴う漿液性境界悪性腫瘍

手術時にリンパ節生検された漿液性境界悪性腫瘍の21〜42% に,骨盤リンパ節や傍大動脈リンパ節にも同様の腫瘍を認める15, 26, 29)が,endosalpingiosis からの発生を疑う例もあり,全てが真の転移か否かは議論が残る。リンパ節に腫瘍細胞が径1 mm 以上の集簇巣を形成する場合は予後不良という報告がある 29)

粘液性境界悪性腫瘍

粘液性腫瘍の6% を占め,腸型(intestinal type)と内頸部様(endocervical-like type,müllerian type)に分類される。腸型が85〜90% を占める。癌と同様の高度の細胞異型を示すものは上皮内癌を伴う境界悪性腫瘍(borderline tumor with intraepithelial〔intraglandular〕carcinoma)とよばれるが,noninvasive carcinoma という用語も用いられている。

1. 腸型粘液性境界悪性腫瘍

40〜50 歳代に好発(平均45歳)し,片側性で,多房性の大型腫瘤(平均径18 cm)を形成することが多い。良性,境界悪性,悪性成分が混在することが珍しくなく,術後の詳細な切り出しにより,術中迅速病理組織学的診断時以上の病変が見つかる可能性がある(CQ07)。十分な標本採取と厳密な診断基準に基づいて診断された腸型粘液性境界悪性腫瘍は,再発することはあっても致死的となることは稀である。上皮内癌の有無にかかわらず,ほぼ全てT期で,その生存率は,上皮内癌を伴わない場合は100%,上皮内癌を伴う場合もほぼ100% である。過去の論文においては,Ⅱ期以上の症例や死亡例の報告がみられるが,Ⅰ 期の死亡例は採取標本数が不十分であり,Ⅱ期以上の症例は実際には他臓器からの転移である可能性が指摘されている 18)

2. 内頸部様粘液性境界悪性腫瘍

30 歳代に好発し(平均33歳),両側性(35〜40%)で,子宮内膜症と合併(23%)する頻度が高い。乳頭状隆起を伴う単房性あるいは少房性囊胞性腫瘤を形成し,10〜20% において腹膜インプラントやリンパ節病変を認め,漿液性境界悪性腫瘍と類似する 30-32)。約10% の症例で上皮内癌を伴う。上皮内癌の有無や病期にかかわらず予後は良好である 30-32)

上皮性境界悪性腫瘍の治療

基本術式は,両側付属器摘出術+ 子宮全摘出術+ 大網切除術+ 腹腔細胞診である。腹膜病変の疑いがあれば摘除し,ない場合は複数箇所の腹膜生検を行う。妊孕性温存が必要な場合は患側付属器摘出術+ 大網切除術+ 腹腔内精査が考慮される。ただし,良性腫瘍と考えて手術し術後に境界悪性腫瘍と判明した場合,再手術としてstaging laparotomy が基本であるが,妊孕性温存の有無や浸潤性腹膜インプラントが疑われるかどうかなどに配慮し,個別に扱われるべきである(CQ23)

また,肉眼的に残存腫瘍のある症例や浸潤性腹膜インプラントの症例では,卵巣癌に準じてプラチナ製剤,タキサン製剤による術後化学療法を行うことも考慮される(CQ24)。

【参考文献】

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CQ 23

上皮性境界悪性腫瘍に対して推奨される手術術式は?

推奨
  1. 両側付属器摘出術+ 子宮全摘出術+ 大網切除術+ 腹腔細胞診に加え,腹腔内精査が奨められる(グレードB)
  2. 腹腔内の検索を行った上,腹膜病変の疑いがあれば摘除し,ない場合は複数箇所の腹膜生検が考慮される(グレードC1)
  3. 妊孕性温存が必要な症例では,患側付属器摘出術+ 大網切除術+ 腹腔細胞診に加え,腹腔内精査が考慮される(グレードC1)

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【目的】

上皮性境界悪性腫瘍に対して推奨される術式を検討する。

【解説】

基本術式は,両側付属器摘出術+ 子宮全摘出術+ 大網切除術+ 腹腔細胞診であり,staging laparotomy として腹腔内の検索を行った上,腹膜病変の疑いがあれば摘出し,ない場合は複数箇所の腹膜生検を行う。粘液性腫瘍の場合は転移性腫瘍を除外するために虫垂切除術の追加を考慮する。

上皮性境界悪性腫瘍に対し,系統的後腹膜リンパ節郭清は必要ないとされる。米国のSEER データベースに登録された6,017 例の上皮性境界悪性腫瘍についての報告では,1,053 例にリンパ節郭清が行われ,漿液性腫瘍の88/ 1,061 例(8.3%)にlymph node involvement(リンパ節病変)が認められている。一方,粘液性腫瘍においては5/ 435 例にリンパ節病変が認められ,その頻度は1.1% と稀であった。また,pT 分類をマッチさせたリンパ節病変陽性群と転移陰性群の間には生命予後に有意差は認められなかったと報告されている 1)。リンパ節病変の有無が予後因子となっていないことを報告した論文は他にも数多くみられ,リンパ節病変が疑われる場合には生検を行い病理組織学的診断を得る必要があるが,系統的後腹膜リンパ節郭清は必要ないとされる2, 3)

妊孕性温存を考慮する場合,術中所見でⅠ 期の症例に対しては,子宮と少なくとも健側の付属器を温存することが許容される。すなわち患側付属器摘出術,患側腫瘍摘出術,患側付属器摘出術+ 健側腫瘍摘出術,両側腫瘍摘出術が行われる。しかし,妊孕性温存手術を行った症例は基本術式に比べ再発率が高いことが報告されている 4-6)。特に,腫瘍摘出術症例において再発率が高いため,患者に十分な説明を行いインフォームド・コンセントを得ておく必要がある。そして,妊孕性温存希望がなくなった時点で再手術(基本術式)を考慮する。

上皮性境界悪性腫瘍は卵巣癌と異なり,再発した場合でも,腫瘍の摘出を行うことで良好な予後が得られることが報告されている 7, 8)。一方,浸潤癌として再発することが妊孕性温存手術を行った症例の2〜3% にみられ,死亡例も報告されている。そのリスク因子としては,手術時の浸潤性腹膜インプラントの存在および腫瘍残存の2つがある 9)。したがって,妊孕性温存手術を行う際は,術中に腹腔内の検索を十分に行うことが重要である。

進行例の妊孕性温存手術に関する報告は少ないが,Ⅱ・Ⅲ期(それぞれ6 例・11 例,合計17 例)に関する後方視的解析の報告がある 10)。手術時の年齢中央値は25 歳(14〜35 歳)で,術式は患側付属器摘出術11例(65%),患側付属器摘出術+ 健側腫瘍摘出術4 例(24%),患側腫瘍摘出術1 例(5.9%),両側腫瘍摘出術1 例(5.9%)である。卵巣外病変に関して浸潤性腹膜インプラントは2 例に認められ,その他15 例は非浸潤性腹膜インプラントであった。観察期間内(中央値60 カ月,6〜138 カ月)に,9 例に再発が認められた。そのうち8 例は残存卵巣への再発であり,残る1 例は腹膜への再発であった。再発時期は中央値17.5 カ月(5〜48 カ月)であり,全例において再発腫瘍摘出術が行われ死亡例は認めなかった。また妊娠は8 例(47%)に認められ,手術から妊娠までの期間は中央値8 カ月(1〜55 カ月)であったと報告されている。進行境界悪性腫瘍の妊孕性温存に関しては報告が少なく,十分なエビデンスが存在しないため,個別に慎重に対応すべきである。

良性腫瘍として手術が行われ,術後の病理組織学的検査により初めて上皮性境界悪性腫瘍と判明した場合の対応として,妊孕性温存が必要な場合は,十分な腹腔内検索を含めた妊孕性温存手術が原則である。ただし,先行手術で浸潤性腹膜インプラントがないことが確認されていれば経過観察も許容される。一方,妊孕性温存の必要がない場合や残存腫瘍,浸潤性腹膜インプラントが疑われる場合は,再手術(基本術式+staginglaparotomy)により進行期決定を行うことが考慮される(フローチャート2 参照)。

【参考文献】

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CQ 24

化学療法の適応と推奨されるレジメンは?

推奨
肉眼的に残存腫瘍のある症例や浸潤性腹膜インプラントの症例では,卵巣癌に準じてプラチナ製剤,タキサン製剤による術後化学療法を行うことも考慮される(グレードC1)

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【目的】

上皮性境界悪性腫瘍における術後化学療法の適応と,推奨されるレジメンについて検討した。

【解説】

卵巣癌とは異なり,化学療法の有用性は証明されていない。早期の上皮性境界悪性腫瘍に対する術後化学療法は生存率を改善しないことが示されている 1-3)。一方,進行例では一定の治療効果は示されているものの 4-6),ランダム化比較試験が存在しないため,確立された治療方針や化学療法のレジメンはない。後方視的な研究で手術後残存腫瘍のある症例や浸潤性腹膜インプラント症例を含むⅢ・Ⅳ期では,術後化学療法の有無で無再発生存期間が変わらないという報告もある 6)。また,NCCN ガイドライン2013 年版では,浸潤性腹膜インプラントの症例に対しては,経過観察もしくは卵巣癌に準じた治療を行うことが考慮されるとしている 7)。化学療法レジメンとしては,卵巣癌に準じて最近ではプラチナ製剤,タキサン製剤が用いられている 7, 8)

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CQ 25

上皮性境界悪性腫瘍治療後の経過観察で留意すべき点は?

推奨
上皮性境界悪性腫瘍では,治療後10年以上の長期的な経過観察が考慮される(グレードC1)

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【目的】

上皮性境界悪性腫瘍では,卵巣癌と比較して再発時期が異なるとされる。治療後の適切な経過観察の方法と間隔について検討する。

【解説】

NCCN ガイドライン2013 年版 1)では,浸潤性腹膜インプラントは経過観察もしくは卵巣癌に準じた術後治療を考慮するとし,非浸潤性腹膜インプラントの場合は経過観察としている。そして,治療後5 年間は3〜6 カ月間隔,その後は1 年1 回の定期診察を推奨している。問診,内診,経腟超音波断層法検査,CA125 測定を行う。

漿液性境界悪性腫瘍で腹膜インプラントを有した162 例中,45 例が中央値31 カ月(4〜242 カ月)で再発した。再発を発見した契機は超音波断層法検査を主とする画像診断(19 例),臨床症状(8 例),CA125 上昇(7 例)などであった。温存した対側卵巣への再発においては,超音波断層法検査が有効であったとされる 2)。上皮性境界悪性腫瘍は20 年以上を経過してからの再発例 2, 3)もあり,長期の経過観察が必要である。

【参考文献】

1)Ovarian Cancer including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer(Version 1. 2013) . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

2)Uzan C, Kane A, Rey A, Gouy S, Pautier P, Lhomme C, et al. How to follow up advanced-stage borderline tumours? Mode of diagnosis of recurrence in a large series stageⅡ-Ⅲ serous borderline tumours of the ovary. Ann Oncol 2011;22:631-635(レベルⅢ)

3)Hopkins MP, Kumar NB, Morley GW. An assessment of pathologic features and treatment modalities in ovarian tumors of low malignant potential. Obstet Gynecol 1987;70:923-929(レベルⅢ)


第4章 再発卵巣癌

 総 説

卵巣癌は初回治療によく奏効するものの,半数以上の症例が再発する。再発の時期は治療後2 年以内が多く,特に進行癌(Ⅲ・Ⅳ期)では,2 年以内には約55% が,5 年以内には70% 以上が再発するとされている 1)。再発後の生存期間の中央値はおよそ2 年であり,再発後は根治が困難であることから治療の目的は初回治療と異なり,生存期間の延長およびQOL の改善や症状の緩和である 2)

再発癌に対しては化学療法が主たる治療法となるが,前回化学療法終了後から再発治療開始までの期間(treatment free interval;TFI)と再発癌に対する化学療法の奏効率は相関することが知られている 3-7)表8)(参照)。TFI が6 カ月以上の再発ではプラチナ製剤感受性,6 カ月未満の再発症例ではプラチナ製剤抵抗性と判断される 4, 8)。タキサン製剤についても同様に評価される 9)。一方,再発癌に対する化学療法の奏効期間は初回化学療法の奏効期間をこえることはなく,化学療法の限界も認識すべきである 5)

再発癌の治療法選択においては化学療法の感受性を念頭に置くことが肝要である。薬剤抵抗性癌に対しては,初回治療と交差耐性のないものを選択するとともに,毒性を考慮して単剤による治療を選択する必要がある 10-12)CQ16CQ26)。薬剤感受性癌に対しては,プラチナ製剤を含む多剤併用療法が選択される 6, 7, 13, 14)CQ27)。腫瘍の摘出が可能と考えられる症例では,secondary debulking surgery(SDS)が有効な場合があるものの,その適応の決定に際しては慎重に考慮すべきである 15)CQ28)。また,放射線治療は症状の緩和を主な目的として施行される 16, 17)CQ29)。

再発癌に対しては化学療法が主たる治療となるにもかかわらず,現時点では決め手となる薬剤はなく,新規殺細胞性抗がん剤(トラベクテジンなど)や分子標的治療薬(ベバシズマブなど)を従来の化学療法に追加した上乗せ効果が報告されている 18, 19)。ただしそれらの効果は,PFS は改善するが,OS の延長にまでは至っていない(CQ18)。

再発癌は難治性であることから,治療の限界を十分に認識してその方法や適応を検討する必要がある。新しい治療法の開発のためにも,積極的な臨床試験への参加が望まれる。

なお,本章で扱う再発癌とは,初回治療により完全寛解となった後,画像診断などで再発腫瘍が確認された場合とし,単にCA125 の上昇のみの症例は含めない。

表8 前回化学療法終了後から再発治療開始までの期間と化学療法の効果
  再発治療開始までの
期間(月)
奏効率(%) 無増悪生存期間(月)
プラチナ製剤抵抗性 < 6 ≦ 10 < 6
プラチナ製剤感受性 6〜12 27〜33 6〜13
> 12 44〜84
化学療法感受性とTFI

再発卵巣癌において化学療法感受性に影響を与える因子として,下記の因子の重要性が示されている 3-5)

TFI:treatment free interval
前回化学療法終了後から再発治療開始までの期間
DFI:disease free interval
前回化学療法終了後から再発までの期間
PFI:platinum free interval
前回プラチナ製剤による治療終了後から再びプラチナ製剤投与までの期間

なかでもTFI の重要性を示したものが多い。治療する立場に立ったときは,DFI が重要で,かつ再発診断から治療開始までのタイムラグはほとんどないことを考慮し,以降DFI ≒ TFI として用いる。

【参考文献】

1)Heintz AP, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, et al. Carcinoma of the ovary. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynaecol Obstet 2006;95(Suppl 1):S161-192(レベルⅣ)

2)Ozols RF. Systemic therapy for ovarian cancer:current status and new treatments. Semin Oncol 2006;33(Suppl 6):S3-11(レベルⅣ)

3)Colombo N, Gore M. Treatment of recurrent ovarian cancer relapsing 6-12 months post platinum-based chemotherapy. Crit Rev Oncol Hematol 2007;64:129-138(レベルⅣ)

4)Markman M, Rothman R, Hakes T, Reichman B, Hoskins W, Rubin S, et al. Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treated with cisplatin. J Clin Oncol 1991;9:389-393(レベルⅢ)

5)Markman M, Markman J, Webster K, Zanotti K, Kulp B, Peterson G, et al. Duration of response to second-line, platinum-based chemotherapy for ovarian cancer:implications for patient management and clinical trial design. J Clin Oncol 2004;22:3120-3125(レベルⅢ)

6)Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer:the ICON4/AGO-OVAR-2. 2 trial. Lancet 2003;361:2099-2106(レベルⅡ)

7)Pfisterer J, Vergote I, Du Bois A, Eisenhauer E. Combination therapy with gemcitabine and carboplatin in recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2005;15:36-41(レベルⅡ)

8)Harries M, Gore M. Part Ⅱ:chemotherapy for epithelial ovarian cancer-treatment of recurrent disease. Lancet Oncol 2002;3:537-545(レベルⅢ)

9)ten Bokkel Huinink W, Lane SR, Ross GA. Long-term survival in a phase Ⅲ, randomized study of topotecan versus paclitaxel in advanced epithelial ovarian carcinoma. Ann Oncol 2004;15:100-103(レベルⅢ)

10)Buda A, Floriani I, Rossi R, Colombo N, Torri V, Conte PF, et al. Randomised controlled trial comparing single agent paclitaxel vs epidoxorubicin plus paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer in early progression after platinum-based chemotherapy:an Italian Collaborative Study from the Mario Negri Institute, Milan, G. O. N. O.(Gruppo Oncologico Nord Ovest)group and I. O. R.(Istituto Oncologico Romagnolo)group. Br J Cancer 2004;90:2112-2117(レベルⅡ)

11)Sehouli J, Stengel D, Oskay-Oezcelik G, Zeimet AG, Sommer H, Klare P, et al. Nonplatinum topotecan combinations versus topotecan alone for recurrent ovarian cancer:results of a phase Ⅲ study of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2008;26:3176-3182(レベルⅡ)

12)Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, Parkin DE, Gore ME, Lacave AJ. Recurrent epithelial ovarian carcinoma:a randomized phase Ⅲ study od pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 2001;19:3312-3322(レベルⅡ)

13)González-Martín AJ, Calvo E, Bover I, Rubio MJ, Arcusa A, Casado A, et al. Randomized phase Ⅱ trial of carboplatin versus paclitaxel and carboplatin in platinum-sensitive recurrent advanced ovarian carcinoma:a GEICO(Grupo Espanol de Investigacion en Cancer de Ovario)study. Ann Oncol 2005;16:749-755(レベルⅡ)

14)Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E, Gebski V, Heywood M, Vasey PA, et al. Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse. J Clin Oncol 2010;28:3323-3329 (レベルⅡ)

15)Bristow RE, Puri I, Chi DS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer:a meta-analysis. Gynecol Oncol 2009;112:265-274(レベルⅠ)

16)Tinger A, Waldron T, Peluso N, Katin MJ, Dosoretz DE, Blitzer PH, et al. Effective palliative radiation therapy in advanced and recurrent ovarian carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:1256-1263(レベルⅢ)

17)E C, Quon M, Gallant V, Samant R. Effective palliative radiotherapy for symptomatic recurrent or residual ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;102:204-209(レベルⅢ)

18)Poveda A, Vergote I, Tjulandin S, Kong B, Roy M, Chan S, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer:outcomes in the partially platinum-sensitive(platinum-free interval 6-12 months)subpopulation of OVA-301 phase V randomized trial. Ann Oncol 2011;22:39-48(レベルⅡ)

19)Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A, et al. OCEANS:a randomized, double-blind, placebo-controlled phase V trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012;30:2039-2045(レベルⅡ)


CQ 26

D isease free interva(l DFI) が6 カ月未満の再発で推奨される化学療法のレジメンは?

推奨
前回治療と交差耐性のない単剤治療が奨められる(グレードB)

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【目的】

DFI が6 カ月未満の再発卵巣癌に対する化学療法において推奨されるレジメンを検討する。

【解説】

多剤併用療法が単剤療法に勝るという報告はなく 1, 2),単剤による治療が基本となる。単剤によるいくつかのランダム化比較試験が実施された 3-5)が,薬剤選択の基本は前回治療と交差耐性のない薬剤を選択することである。表9 は保険適用のある二次化学療法である 3-13)。これらの薬剤をどの順序で用いるかについてのエビデンスは得られていない。薬剤の投与量ならびに投与間隔は海外報告と本邦における用法用量規定に基づいた目安であり,実際の治療では全身状態に応じた変更が必要である。多剤併用療法は単剤療法に比較して高い奏効率が報告されているが,必ずしも延命効果は得られず毒性も強くなることから,現時点ではその実施は臨床試験にとどめるべきである 14)

また,化学療法(毎週パクリタキセル,リポソーム化ドキソルビシン,トポテカン〔ノギテカン〕)へのベバシズマブの上乗せ効果を検証する試験 15)が最近発表された。化学療法単独群とベバシズマブ併用群では客観的奏効率(objective response rate;ORR)で13% vs. 30%,PFS で3.4 カ月vs. 6.7 カ月(ハザード比0.48)となり,ベバシズマブ群で有意な効果がみられた。OS の結果が未だ報告されていないため最終的な評価はできないが,今後の動向が注目される(CQ18 参照)。

表9 再発卵巣癌の化学療法(薬剤名は五十音順)
薬剤 投与量 投与スケジュール 奏効率(%)
イリノテカン 7) 100 mg/ m2 静注,day 1,8,15,4週毎

29

ゲムシタビン 5, 6) 1,000 mg/ m2 静注,day 1,8,15,4週毎

6〜15

トポテカン(ノギテカン) 4, 10) 1.5 mg/ m2 静注,day 1〜5,3週毎

12〜18

ドセタキセル 8) 70 mg/ m2 静注,day 1,3週毎

22

パクリタキセル 4, 9) 180 mg/ m2 静注,day 1,3週毎

10〜30

リポソーム化ドキソルビシン 3, 5, 6) 40〜50 mg/ m2 静注,day 1,4週毎

10〜20

エトポシド 13) 50 mg/ m2 経口,day 1〜21,4週毎

27

保険適用外
パクリタキセル 11, 12) 80 mg/ m2 静注,毎週

25〜45

【参考文献】

1)Buda A, Floriani I, Rossi R, Colombo N, Torri V, Conte PF, et al. Randomized controlled trial comparing single agent paclitaxel vs epidoxorubicin plus paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer in early progression after platinum-based chemotherapy:an Italian Collaborative Study from the Mario Negri Institute, Milan, G.O.N.O.(Gruppo Oncologico Nord Ovest)group and I. O. R.(Istituto Oncologico Romagnolo)group. Br J Cancer 2004;90:2112-2117(レベルⅡ)

2)Sehouli J, Stengel D, Oskay-Oezcelik G, Zeimet AG, Sommer H, Klare P, et al. Nonplatinum topotecan combinations versus topotecan alone for recurrent ovarian cancer:results of a phase Ⅲ study of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2008;26:3176-3182(レベルⅡ)

3)Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W;Doxil Study 30-49 Investigators. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;95:1-8(レベルⅡ)

4)ten Bokkel Huinink W, Lane SR, Ross GA:International Topotecan Study Group. Long-term survival in a phase Ⅲ, randomized study of topotecan versus paclitaxel in advanced epithelial ovarian carcinoma. Ann Oncol 2004;15:100-103(レベルⅡ)

5)Mutch DG, Orlando M, Goss T, Teneriello MG, Gordon AN, McMeekin SD, et al. Randomized phase Ⅲ trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2007;25:2811-2818(レベルⅡ)

6)Ferrandina G, Ludovisi M, Lorusso D, Pignata S, Breda E, Savarese A, et al. Phase Ⅲ trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in progressive or recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2008;26:890-896(レベルⅢ)

7)Matsumoto K, Katsumata N, Yamanaka Y, Yonemori K, Kohno T, Shimizu C, et al. The safety and efficacy of the weekly dosing of irinotecan for platinum- and taxanes-resistant epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;100:412-416(レベルⅢ)

8)Katsumata N, Tsunematsu R, Tanaka K, Terashima Y, Ogita S, Hoshiai H, et al. A phase Ⅱ trial of docetaxel in platinum pre-treated patients with advanced epithelial ovarian cancer:a Japanese cooperative study. Ann Oncol 2000;11:1531-1536(レベルⅢ)

9)Omura GA, Brady MF, Look KY, Averette HE, Delmore JE, Long HJ, et al. Phase Ⅲ trial of paclitaxel at two dose levels, the higher dose accompanied by filgrastim at two dose levels in platinum-pretreated epithelial ovarian cancer:an intergroup study. J Clin Oncol 2003;21:2843-2848(レベルⅡ)

10)Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, Parkin DE, Gore ME, Lacave AJ. Recurrent epithelial ovarian carcinoma:a randomized phase Ⅲ study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 2001;19:3312-3322(レベルⅡ)

11)Kita T, Kikuchi Y, Takano M, Suzuki M, Oowada M, Konno R, et al. The effect of single weekly paclitaxel in heavily pretreated patients with recurrent or persistent advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;92:813-818(レベルⅢ)

12)Markman M, Hall J, Spitz D, Weiner S, Carson L, Van Le L, et al. Phase Ⅱ trial of weekly single-agent paclitaxel in platinum / paclitaxel-refractory ovarian cancer. J Clin Oncol 2002;20:2365-2369(レベルⅢ)

13)Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, Homesly HD. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16:405-410(レベルⅢ)

14)Orlando M, Costanzo MV, Chacon RD, Tajer CD. Randomized trials of combination chemotherapy(combo)versus monotherapy(mono)in relapsed ovarian carcinoma(ROC):a meta-analysis of published data. J Clin Oncol 2007;25:S18(5524)(レベルⅠ)

15)Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, Reuss A, Poveda A, Kristensen G, et al. AURELIA:a randomized phase Ⅲ trial evaluating bevacizumab(BEV)plus chemotherapy(CT)for platinum(PT) -resistant recurrent ovarian cancer(OC) . Proc ASCO 2012;30:S18(LBA5002)(レベルⅡ)


CQ 27

Disease free interval(DFI) が6 カ月以上の再発で推奨される化学療法のレジメンは?

推奨
プラチナ製剤を含む多剤併用療法が強く奨められる(グレードA)

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【目的】

DFI が6 カ月以上の再発卵巣癌に対する化学療法において推奨されるレジメンを検討する。

【解説】

再発卵巣癌の化学療法は,初回治療において主としてタキサン製剤+プラチナ製剤の化学療法が施行された症例が対象になる。再発の治療目標は,症状緩和と延命である。また,再発癌に対する化学療法の奏効期間は初回化学療法の奏効期間をこえることはなく,化学療法の限界も認識すべきである 1)

第Ⅲ相ランダム化比較試験の結果では,プラチナ製剤の単剤療法よりもプラチナ製剤を含む多剤併用療法(TC 療法 2),GC 療法 3),PLD-C 療法 4))が推奨される(表10)。また,CALYPSO 試験の結果,PLD-C 療法のTC療法に対するPFS 4),OS 5)での非劣性が証明されたが,その他のレジメン間での比較試験はない。各レジメンの毒性プロファイルを考慮して選択すべきである。また,GC 療法に対して,2013 年承認の血管新生阻害薬であるベバシズマブの上乗せ効果を証明したOCEANS 試験の報告 6)や,高異型度漿液性腺癌症例に対するPARP阻害薬であるオラパリブの維持療法の有効性を示す報告 7)がある。

近年,DFI が6 カ月以上12 カ月未満の群をプラチナ製剤部分感受性として,DFI が12 カ月以上の群と分けて考えるべきとの概念も提唱されている 8)。その中で,プラチナ製剤以外の薬剤を使用し,リポソーム化ドキソルビシン単剤に対して,新規殺細胞性抗がん剤であるトラベクテジンの上乗せ効果を証明した試験結果 9)がある。本試験のサブグループ解析 10)では,そのプラチナ製剤部分感受性群でのみOS の改善も認められており,今後この群を対象とした臨床試験の動向も注目される。

表10 再発卵巣癌の化学療法
(プラチナ製剤感受性症例に対する第Ⅲ相ランダム化比較試験)
試験名
(症例数)
薬剤 結果
ICON4/
OVAR 2.2試験 2)
(802 例)
プラチナ+ タキサンを含む化学療法
(80%:TC 療法,10%:TP)
primary endpoint:OS
OS 29 カ月 vs. 24 カ月でプラチナ+ タキサンを含む化学療法が良好
プラチナを含む古典的化学療法
(71%:カルボプラチン単剤,17%:CAP)
OVAR 2.5 試験 3)
(365 例)
カルボプラチンAUC 4 day 1
+ ゲムシタビン1,000 mg/m2 day 1,8
primary endpoint:PFS
PFS 8.6 カ月 vs. 5.8 カ月
併用群で良好
カルボプラチンAUC 5 day 1
CALYPSO 試験 4)
(976 例)
(非劣性試験)
カルボプラチンAUC 5
+ リポソーム化ドキソルビシン30 mg/ m2
primary endpoint:PFS
PFS 11.3 カ月vs. 9.4 カ月で
PLD-C がTC と同等
カルボプラチンAUC 5
+ パクリタキセル175 mg/ m2
OCEANS 試験 6)
(543 例)
カルボプラチンAUC 4 day 1
+ ゲムシタビン1,000 mg/ m2 day 1,8
primary endpoint:PFS
PFS 12.4 カ月vs. 8.4 カ月
GC+BEV 併用群で良好
カルボプラチンAUC 4 day 1
+ ゲムシタビン1,000 mg/ m2 day 1,8
+ ベバシズマブ 15 mg/ kg day 1 +維持
OVA-301 試験 9)
(672 例)
(プラチナ製剤抵抗性を35% 含む)
リポソーム化ドキソルビシン50 mg/ m2 primary endpoint:PFS
全例:PFS 7.3 カ月 vs. 5.8 カ月
プラチナ製剤感受性群:
PFS 9.2 カ月 vs. 7.5 カ月
PLD+トラベクテジン併用群で良好
リポソーム化ドキソルビシン30 mg/ m2
+ トラベクテジン1. 1 mg/ m2
【参考文献】

1)Markman M, Markman J, Webster K, Zanotti K, Kulp B, Peterson G, et al. Duration of response to second-line, platinum-based chemotherapy for ovarian cancer:implications for patient management and clinical trial design. J Clin Oncol 2004;22:3120-3125(レベルⅢ)

2)Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer:the ICON4 / AGO-OVAR-2. 2 trial. Lancet 2003;361:2099-2106(レベルⅡ)

3)Pfisterer J, Vergote I, Du Bois A, Eisenhauer E;AGO-OVAR, NCIC CTG, et al. Combination therapy with gemcitabine and carboplatin in recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2005;15(Suppl 1):36-41(レベルⅡ)

4)Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E, Gebski V, Heywood M, Vasey PA, et al. Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and carbopratin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse. J Clin Oncol 2010;28:3323-3329 (レベルⅡ)

5)Wagner U, Marth C, Largillier R, Kaern J, Brown C, Heywood M, et al. Final overall survival results of phase Ⅲ GCIG CALYPSO trial of pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin vs paclitaxel and carboplatin in platinum-sensitive ovarian cancer patients. Br J Cancer 2012;107:588-591(レベルⅡ)

6)Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A, et al. OCEANS:a randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ⅲ trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012;30:2039-2045(レベルⅡ)

7)Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366:1382-1392(レベルⅡ)

8)Ledermann JA, Raja F. Management strategies for partially platinum-sensitive ovarian cancer. Am J Cancer 2006;5:341-354(レベルⅣ)

9)Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB, Krasner CN, Vermorken JB, Muggia FM, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal Doxorubicin in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2010;28:3107-3114(レベルⅡ)

10)Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB, Krasner CN, Vermorken JB, Muggia FM, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin(PLD)versus PLD in recurrent ovarian cancer:overall survival analysis. Eur J Cancer 2012;48:2361-2368(レベルⅢ)


CQ 28

再発に対するsecondary debulking surgery(SDS) の適応と手術方針は?

推奨
  1. 再発時期,初回手術の状況,再発部位,病変の個数およびPS などを総合的に判断して,慎重にSDS の適応を決定する(グレードC1)
  2. SDS を行う際は,可能な限り腫瘍の完全切除を目指す(グレードC1)

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【目的】

再発卵巣癌は難治性であるが,症例によっては腫瘍減量術が予後を改善し,長期生存や治癒をもたらす可能性がある。その適応と手術方針について検討する。

【解説】

再発に対する腫瘍減量術が,二次化学療法と比較して予後を改善することを証明したランダム化比較試験はなく,十分なエビデンスがないため,現状ではSDSを標準治療として推奨することはできず,SDS の明確な適応もない。しかし,後方視的な検討により,一定期間以上のDFI を有する症例で,腫瘍の完全切除が可能な症例は,SDS によって予後が改善される可能性があると考えられており,SDS を考慮してよい。

NCCN ガイドライン2013 年版では,SDS を施行する条件として,DFI が少なくとも6 カ月あることとしている。DFI が6 カ月未満の症例は化学療法抵抗性で極めて予後不良であり,SDS の効果も通常は得られないため,過去のほとんどの研究においてその対象症例となっていない。したがって,DFI が6 カ月以上であることは,SDS を行うための目安と考えられる。さらに,DFIは12〜24 カ月以上と長いほうがSDS 後の予後が良好である 1-10)

SDS 後の残存腫瘍径が1cm 未満であることが予後と相関するという報告もあるが 10-13),腫瘍の完全切除のみが予後と相関するという報告 2-5, 14, 15)も多く,2,109 症例によるメタアナリシスでも,完全切除だけが予後と相関していた 16)。したがって,SDS を行う際,まずは腫瘍の完全切除を目指すべきであり,それが可能と予測される症例がSDS の適応症例となる。

腫瘍の完全切除を予測する因子として,Ⅰ・Ⅱ期の再発,初回手術時での完全切除,良好なPS,500 mL 以下と推定される腹水量,孤発性の再発,10 cm 以下の腫瘍サイズといったことが繰り返し報告されているが 1-4, 11, 12, 15, 17),それらをどのように組み合わせると正確に完全切除を予測できるのかは明らかにされていない。

なお,腸管,肝臓,脾臓,膵臓,横隔膜,腎静脈より頭側のリンパ節など,婦人科医が通常扱わない部位に再発を認めた20 症例に対して,外科と共同で手術を行うことで良好な予後が得られたという報告がある 18)。しかし,SDS に際して,具体的にどのような手術を行うべきかについて検討した報告は少ない。

【参考文献】

1)Oksefjell H, Sandstad B, Tropé C. The role of secondary cytoreduction in the management of the first relapse in epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 2009;20:286-293(レベルⅢ)

2)Eisenkop SM, Friedman RL, Wang HJ. Secondary cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer. A prospective study. Cancer 1995;76:1606-1614(レベルⅢ)

3)Eisenkop SM, Friedman RL, Spirtos NM. The role of secondary cytoreductive surgery in the treatment of patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma. Cancer 2000;88:144-153(レベルⅢ)

4)Onda T, Yoshikawa H, Yasugi T, Yamada M, Matsumoto K, Taketani Y. Secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian carcinoma:proposal for patients selection. Br J Cancer 2005;92:1026-1032(レベルⅢ)

5)Tay EH, Grant PT, Gebski V, Hacker NF. Secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 2002;99:1008-1013(レベルⅢ)

6)Scarabelli C, Gallo A, Carbone A. Secondary cytoreductive surgery for patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2001;83:504-512(レベルⅢ)

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16)Bristow RE, Puri I, Chi DS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer:a meta-analysis. Gynecol Oncol 2009;112:265-274(レベルⅡ)

17)Tian WJ, Chi DS, Sehouli J, Tropé CG, Jiang R, Ayhan A, et al. A risk model for secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer:an evidence-based proposal for patient selection. Ann Surg Oncol 2012;19:597-604(レベルⅡ)

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CQ 29

再発に対する放射線治療の適応は?

推奨
  1. 疼痛,出血などの症状を緩和するために考慮される(グレードC1)
  2. 脳転移に対しては症状緩和だけでなく,予後改善のために考慮される(グレードC1)

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【目的】

再発癌に対する放射線治療の適応と有効性を検討する。

【解説】

再発癌に対する放射線治療の予後改善効果は,化学療法とのランダム化比較試験が存在しないため不明である。その対象は,骨盤内,腹腔内,リンパ節,腟断端,脳転移などの遠隔転移である 1-9)。再発癌に対する放射線治療は,プラチナ製剤またはタキサン製剤抵抗性の腫瘍に対しても有効であり,適応となり得る。さらに,放射線治療の腫瘍縮小効果は一般的に良好で,奏効率は65〜73% と報告されている 3, 6)。症状の軽快が得られた症例は50〜100%,症状が制御できた期間は中央値で5〜11 カ月と報告されている 1, 3, 7)。これらの結果から放射線治療は,再発癌によってもたらされる様々な症状,特に出血や痛みの緩和に有効である 1, 5)。また,化学療法抵抗性の局所再発例への早期からの放射線治療は,予後を改善させる可能性が示唆されている 1-4)。脳転移に対する放射線治療は,通常分割照射に加えて 8)定位手術的照射の有効性も報告されている 9)。脳転移例の放射線治療奏効例は長期生存も可能なために,積極的に適応を検討する。

【参考文献】

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CQ 30

腸閉塞,腹水貯留にどのように対応するか?

推奨

    腸閉塞

  1. オクトレオチドの投与は,嘔気・嘔吐に対して強く奨められる(グレードA)
  2. 姑息的手術により物理的な閉塞を解除することは,嘔気・嘔吐の改善のために奨められる(グレードB)
  3. コルチコステロイドの投与は,嘔気・嘔吐の緩和のために考慮される(グレードC1)
  4. 腹水貯留

  5. 生命予後が1〜2 カ月以内と予想される終末期がん患者において,腹水による苦痛がある場合には,輸液量を1,000mL/日以下にする(グレードC1)
  6. 腹水による苦痛の緩和目的に,病態を考慮した上で利尿薬の投与,腹水ドレナージ,腹腔静脈シャント,腹水濾過濃縮再静注法(cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy;CART)が考慮される(グレードC1)

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【目的】

腸閉塞,腹水貯留に対する治療を検討する。

【解説】

悪性腫瘍に起因する消化管閉塞はmalignant bowel obstruction(MBO)と表記される。卵巣がん患者の5〜42% に認められ 1),再発病変の増大や腹膜播種病変の浸潤や圧排,腸間膜のひきつれ,腸管神経麻痺などによって発症する。完全閉塞の場合に放置すれば,患者は強い腹部膨満感と激しい嘔気・嘔吐や激痛を訴え,予後は数日から数週間と極めて不良である 2)

全身状態が良好で,閉塞部位が1〜2 カ所であり,手術による症状改善で2〜3 カ月以上の予後が期待できる場合には,閉塞部位の切除やバイパス術,ストーマ造設などの姑息的手術を考慮する 2)。外科的治療を行うことで,消化器がんや婦人科がんに起因する消化管閉塞による症状のうち,42〜80% をコントロールすることが可能であったというメタアナリシスがある 3)。手術適応のない症例には,中〜長期にわたる消化管減圧を目的として,胃瘻を造設して間欠的に減圧することの有用性も報告されている 4, 5)。MBO の際には,腸管内圧が上昇して腸管壁が伸展するため,局所の循環不全により腸管粘膜からの電解質や水分の吸収能が低下し,さらに消化液が貯留して,より拡張するという悪循環が生じる 6)

コルチコステロイド投与による嘔気・嘔吐の緩和に関しては,2 つの系統的レビュー 7, 8)と,それに含まれる2つのランダム化比較試験 9, 10)があるが,未だ効果を示す科学的根拠は十分ではない。

オクトレオチドは,胃,十二指腸,小腸などの消化管内皮のソマトスタチンレセプター(somatostatin receptor type 2;SSTR2)を介して消化管ホルモンの分泌を抑制し,消化液の分泌抑制,電解質や水分の吸収促進により腸管内の減圧に寄与する可能性がある。プラセボ群との比較研究はないが,抗コリン剤であるブチルスコポラミンとのランダム化比較試験が3 つ 11-13)と,その系統的レビューが1 つ 8)ある。いずれのランダム化比較試験でも,ブチルスコポラミン群に比してオクトレオチド群に,統計学的有意差をもって嘔気・嘔吐の改善がみられた。

全腹水中の10% 程度が悪性疾患に伴ったものといわれ,なかでも卵巣がんをはじめとした,癌性腹膜炎による腹水が過半数を占める 14)。肝硬変やネフローゼによる非炎症性の漏出性腹水は水分の漏出主体の病態であるが,癌性腹膜炎や細菌性腹膜炎による滲出性腹水は混濁し血性を示すことが多い。血清腹水アルブミン勾配(serum-ascites albumin gradient;SAAG)は門脈圧亢進を診断するのに有用であり,SAAGが1.1g/dL以上であれば,門脈圧亢進に伴う腹水であると考えられる(診断精度97%) 15)

現在までに,腹水による患者の苦痛と輸液治療についての介入研究はない。腹部原発悪性腫瘍症例を対象に行われた多施設前方視的観察的研究では,死亡3 週間前と1 週間前に輸液を1,000 mL/日以上行っていた群では,1,000 mL/日未満の群に比して,腹水による苦痛スコアが有意に増悪した 16)。また,腹水に対する利尿薬の効果を検討した比較試験はないが,スピロノラクトンやフロセミドなどの利尿薬の観察研究では,平均43% に効果が認められている 17)

腹水に対する腹腔穿刺の効果を検討した比較試験はないが,観察研究などの結果から,腹腔穿刺では平均94% に効果が認められている 17)。Denver シャントに代表される腹腔静脈シャントと他の治療法の効果を比較した研究はないが,これまでのケースシリーズの結果では,腹腔静脈シャントの効果は平均78% で認められている 17)。シャント閉塞の発生率は40〜50% と比較的高いが,出血や血栓塞栓症,腹膜炎など,その他の合併症の発生率は10〜25% 程度と報告されている 17, 18)。腹水濾過濃縮再静注法(CART)は,診療報酬加算も可能で,症状緩和と腹水中自己蛋白の再利用効果が報告されているが,エンドトキシンやサイトカインによる一過性の発熱に注意を要する 19)

【参考文献】

1)Ripamonti C, Twycross R, Baines M, Bozzetti F, Capri S, De Conno F, et al;Working Group of the European Association for Palliative Care. Clinical-practice recommendations for the management of bowel obstruction in patients with end-stage cancer. Support Care Cancer 2001;9:223-233(レベルⅣ)

2)Hope JM, Pothuri B. The role of palliative surgery in gynecologic cancer cases. Oncologist 2013; 18:73-79(レベルⅣ)

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6)Fallon MT. The physiology of somatostatin and its synthetic analogue, octreotide. Eur J Palliat Care 1994;1:20-22(レベルⅣ)

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8)Mercadante S, Casuccio A, Mangione S. Medical treatment for inoperable malignant bowel obstruction:a qualitative systematic review. J Pain Symptom Manage 2007;33:217-223(レベルⅠ)

9)Hardy J, Ling J, Mansi J, Isaacs R, Bliss J, A’ Hern R, et al. Pitfalls in placebo-controlled trials in palliative care:dexamethasone for the palliation of malignant bowel obstruction. Palliat Med 1998;12:437-442(レベルⅡ)

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12)Ripamonti C, Mercadante S, Groff L, Zecca E, De Conno F, Casuccio A. Role of octreotide, scopolamine butylbromide, and hydration in symptom control of patients with inoperable bowel obstruction and nasogastric tubes:a prospective randomized trial. J Pain Symptom Manage 2000;19:23-34(レベルⅡ)

13)Mercadante S, Ripamonti C, Casuccio A, Zecca E, Groff L. Comparison of octreotide and hyoscine butylbromide in controlling gastrointestinal symptoms due to malignant inoperable bowel obstruction. Support Care Cancer 2000;8:188-191(レベルⅡ)

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17)Becker G, Galandi D, Blum HE. Malignant ascites:systematic review and guideline for treatment. Eur J Cancer 2006;42:589-597(レベルⅠ)

18)Sugawara S, Sone M, Arai Y, Sakamoto N, Aramaki T, Sato Y, et al. Radiological insertion of Denver peritoneovenous shunts for malignant refractory ascites:a retrospective multicenter study(JIVROSG-0809)Cardiovasc Intervent Radiol 2011;34:980-988(レベルⅢ)

19)Japanese CART Study Group, Matsusaki K, Ohta K, Yoshizawa A, Gyoda Y. Novel cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy(KM-CART)for refractory ascites associated with cancerous peritonitis:its effect and future perspectives. Int J Clin Oncol 2011;16:395-400(レベルⅢ)


第5章 腹膜癌・卵管癌

総 説

Ⅰ 腹膜癌

原発性腹膜癌(腹膜癌)は,大網,横隔膜,腸間膜を覆う中皮細胞,さらにはこれと連続性がある卵巣表層上皮細胞から多中心性に発生する腫瘍である。卵巣表層上皮性・間質性悪性腫瘍と同様の病態を示し,漿液性腺癌がほとんどを占め,明細胞腺癌,粘液性腺癌,類内膜腺癌などが発生することは極めて稀である 1)。これまで原始体腔上皮から発生した腹膜がその発生母地であると考えられていたが(secondary müllerian system 説),近年では卵管采遠位端の卵管上皮内癌(tubal intraepithelial carcinoma;TIC)が起源であるという新説が卵巣癌とともに提唱され,注目されている 2)

腹膜癌の診断には,GOG の診断基準(表113)が最も広く用いられており,WHO 分類に記載されている診断基準(表121)もこれに準拠している。進行期分類は,卵巣癌のFIGO 分類を用いて決定する。

かつては稀な腫瘍であると考えられていたが,その実数は従来考えられているよりも多いと指摘されており,さらに近年,欧米を中心として増加傾向にある 4)。本邦では,その報告は少数例のケースシリーズや症例報告がほとんどを占めるため,正確な罹患数は不明である。

腹膜癌の主な臨床病理学的特徴は,進行例が大多数を占めること 5),全身状態(performance status;PS)(参照)や初回腫瘍減量術の可否が予後因子であること 6),腹部膨満,多量腹水,腹水中の腺癌細胞陽性は高頻度であり骨盤内腫瘤は低頻度であること 7),後腹膜リンパ節転移を50% 以上に認め,下腸間膜動脈より頭側の左側傍大動脈リンパ節に最も転移頻度が高く,後腹膜リンパ節転移は予後不良であること 8),約50% に子宮への顕微鏡的転移を,さらに約30% に子宮への肉眼的転移を認め 9),子宮内膜細胞診では腹水中に出現するものと同様の腺癌細胞を認める場合があること 10)などが挙げられる(CQ31)。

腹膜癌は,病理組織学的に高悪性度の卵巣原発漿液性腺癌と同一である場合がほとんどである。したがって,しばしば卵巣癌に準じて取り扱われ,欧米では臨床病理学的に両者を区別する必要はないという意見が多い 11)CQ31CQ32)。特に化学療法の奏効率が卵巣漿液性腺癌と同等であることから,卵巣癌,卵管癌とともに,いわゆるミュラー管由来腺癌(müllerian adenocarcinoma)としてまとめて取り扱われている 12)CQ32)。しかしながら,その生物学的特性には依然として不明な点が多く,卵巣漿液性腺癌が単クローン起源であるのに対し,腹膜癌は多クローン起源であること 13),分子生物学的背景が異なること 14),人種特異性がありユダヤ人(特にアシュケナージ)や非ヒスパニック系白人に多いこと 15)BRCA1 遺伝子変異との関連性が強く,卵巣や卵管摘出後にもしばしば発症すること 16),腹膜癌の予後は不良であり,その他の臨床病理学的特性も卵巣癌とは異なること 1, 4, 17)などの理由から,これらを完全に同一の範疇で扱うことを疑問視する見方がある。さらに,本疾患の病態や概念に関するコンセンサスは未だ十分に得られているとはいえず,原発不明の癌性腹膜炎として治療されている例も少なくない 18)

前述のように腹膜癌の診断は,腹腔内所見と病理所見(組織学的もしくは細胞学的所見)に基づいてなされる。しかし,実際には大量の腹水貯留や胸水貯留によりPS が不良の場合が多いことから,腹膜癌の臨床診断のもとに,しばしば術前化学療法(neoadjuvant chemotherapy;NAC)を先行させざるを得ない場合が多い 19)CQ32)。腹膜癌を示唆する特徴的所見は,omental cake,上腹部腹膜・腸間膜・骨盤内腹膜の腫瘤性肥厚,腸管壁の肥厚,多量の腹水,正常大の卵巣,血清CA125 の異常高値,腹水中の腺癌細胞の存在などが挙げられる 20)。これに加えて,消化管,胆囊・胆管,膵臓,乳腺などの臓器が原発である可能性を除外することが重要である。卵巣癌もしくは腹膜癌の臨床診断の正診率は高く,確定診断との乖離は極めて少ないと報告されている 21)

表11 原発性腹膜癌の診断基準(GOG)
  1. 両側卵巣の大きさは,正常大,もしくは良性変化による腫大
  2. 卵巣外の病巣が,卵巣表層の病巣より大きい
  3. 顕微鏡的に卵巣の病巣は以下の1 つを満たす
    ①卵巣に病巣なし
    ②病巣は卵巣表層上皮に限局し,間質への浸潤なし
    ③卵巣表層上皮および間質に病巣があるが,病巣は5 × 5 mm以内
    ④卵巣表層の病巣の有無にかかわらず,卵巣実質内の病巣が5 × 5 mm以内
  4. 腫瘍の組織学的および細胞学的特徴は,卵巣漿液性腺癌と類似もしくは同一
表12 WHO 分類(2003)による腹膜癌の診断基準
  1. 両側卵巣の大きさは,正常大,もしくは良性変化による腫大
  2. 卵巣外の病巣が,卵巣表層の病巣より大きい
  3. 卵巣の病巣は以下のいずれかを満たす
    ①卵巣に病巣なし
    ②腫瘍が存在していても表層にのみ存在し,間質浸潤が認められない
    ③皮質間質に浸潤しているが,5× 5 mm以内
付記 原発性腹膜癌の名称

1959 年にSwerdlow が世界で最初の報告を行って以来,serous surface papillary carcinoma(SSPC),papillary serous carcinoma of the peritoneum(PSCP),extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma(EPSPC),extraovarian primary peritoneal carcinoma(EOPPC)など様々な名称で報告されてきたが,全て同一の疾患と考えられる。広範に砂粒小体の形成を伴うserous psammocarcinoma も類縁疾患と考えられる。一方,びまん性腹膜中皮腫は病態や治療が大きく異なることから腹膜癌と区別する必要があるが,免疫組織化学的手法により鑑別可能である。

本疾患の名称として近年,欧米を中心に「primary peritoneal cancer」という表現が頻用されている。実際には上皮性悪性腫瘍が大多数を占め,肉腫は極めて稀であるため「がん(cancer)」よりも「癌あるいは癌腫(carcinoma)」がその実態をよく表している。したがって,本ガイドラインではprimary peritoneal carcinoma の和訳である「原発性腹膜癌」もしくは「腹膜癌」と標記することとする。

なお,本邦において「正常大卵巣癌」という表現がかつて散見されたが,これは「normal-sized ovary carcinoma syndrome」という報告名を誤って認識しているものと推察される。原典 22)は,normal-sized ovary(ovarian ではない)carcinoma syndrome には腹膜癌のみならず他臓器原発癌や腹膜中皮腫も含まれ,厳密には腹膜癌と同一の疾患単位とはいえず,さらに「正常大卵巣癌」という語彙自体が腹膜癌の病態そのものに対する誤解と混乱を生む可能性が高いため,用いるべきではない。

Ⅱ卵管癌

卵管癌は女性生殖器に発生する悪性腫瘍の約1% を占めるに過ぎない稀な疾患であるが,進行例は卵巣癌として診断されることがあるため,その頻度が過小評価されている可能性がある。稀な腫瘍であるため大規模な比較試験が困難であり,信頼できる報告がない。そのため,治療方針は概ね卵巣癌に準拠しているのが現状である(CQ33CQ34)。

病因は不明であるが,エストロゲンや卵巣癌に類似した遺伝的要因がリスク因子として考えられている。すなわち,多産や経口避妊薬の服用はリスクを下げる。40〜60 歳代に好発し,50 歳代で最も頻度が高いが,10 歳代の若年での発症も報告されている。特有の症状はないが,卵巣癌と比較して下腹痛や不正出血,水様性帯下などの症状がみられることが多い。組織型は漿液性腺癌が全体の60〜80% を占める 23)

病変の進展様式は卵巣癌と同様に隣接臓器や組織への播種を主体とする。ほとんどが卵管膨大部に発生し,10〜30% 程度に両側発生をみる。初期病変では腫瘍が内腔を充満するため卵管が腫大し,進行例では卵巣癌と同様に腹腔内に進展する。卵管采を経由して容易に播種をきたし,後腹膜リンパ節や遠隔転移の頻度が高い。骨盤漏斗靱帯を通じて傍大動脈リンパ節にリンパ流が到達するため,全体の30% 程度に傍大動脈リンパ節転移を認める。リンパ節郭清を施行した症例の解析の結果,40〜60% 程度の症例で後腹膜リンパ節転移が認められ,傍大動脈リンパ節および骨盤リンパ節への転移の頻度はほぼ同等であることが示されている24-27)CQ33)。

進行期分類としては,FIGO の卵巣癌の分類に準じたものが適用される。卵巣癌よりは早期に発見されることが多く,約20〜40% がⅠ 期,20% がⅡ期,30〜50% がⅢ期,5〜10% がⅣ期である。ただし,前述のように卵巣癌と比較してリンパ節転移の頻度が高く,高齢者などのリンパ節郭清未施行例の中に進行期が過小評価されている例が含まれている可能性がある24, 26, 27)CQ33)。

最も信頼性のある独立した予後因子はFIGO 進行期であり,進行期別の5 年生存率はⅠ 期73%,Ⅱ期37%,Ⅲ期29%,Ⅳ期12% と報告されている 26)。残存腫瘍の有無あるいは残存腫瘍径は,進行期に次いで重要な予後因子である。Ⅲ・Ⅳ期では残存腫瘍径1 cm 未満の5年生存率は55% で,1 cm以上の21% に比べ有意に良好となっている 27)。残存腫瘍径2 cm で分けると,生存期間中央値に対する独立した予後因子となる 28)。組織学的分化度は予後因子として否定的な意見が多く,また組織型は予後因子とはならない。壁浸潤の深さおよび脈管侵襲に関しても予後因子とする報告が多いが,独立した予後因子としては否定的である。Ⅰ 期に限定した41 例でみると,深達度は独立した予後因子であった 26)。他の予後因子として高齢,腹水の有無,CA125高値などが挙げられる。

治療上の問題点は,前述のように症例数が少なくランダム化比較試験が存在しないため治療方針の決定は卵巣癌に準じて行わざるを得ないことに加え,術前診断がしばしば困難であり,卵巣癌の診断で手術を行い術後に卵管癌と判明する場合や,手術を行っても卵巣癌との区別がつかない場合もあることなどが挙げられる。これらの場合にも,卵巣癌に準じた手術,化学療法などが行われる(CQ33CQ34)。

また近年,腹膜癌や漿液性卵巣癌の起源として,従来いわれてきたsecondary müllerian system 説とならび卵管采上皮内癌由来とする説が注目されており 29),摘出卵管の病理組織学的検査にも慎重を要する。

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6)Eltabbakh GH, Werness BA, Piver S, Blumenson LE. Prognostic factors in extraovarian primary peritoneal carcinoma. Gynecol Oncol 1998;71:230-239(レベルⅢ)

7)Barda G, Menczer J, Chetrit A, Lubin F, Beck D, Piura B, et al. Comparison between primary peritoneal and epithelial ovarian carcinoma:a population-based study. Am J Obstet Gynecol 2004;190:1039-1045(レベルⅢ)

8)Aletti GD, Powless C, Bakkum-Gamez J, Wilson TO, Podratz KC, Cliby WA. Pattern of retroperitoneal dissemination of primary peritoneum cancer:basis for rational use of lymphadenectomy. Gynecol Oncol 2009;114:32-36(レベルⅢ)

9)Menczer J, Chetrit A, Barda G, Lubin F, Fishman A, Dgani R, et al. Primary peritoneal carcinoma-Uterine involvement and hysterectomy. Gynecol Oncol 2006;100:565-569(レベルⅢ)

10)Komiyama S, Asai S, Dokoh J, Tsuji H, Ishikawa M, Mikami M. Papillary serous carcinoma of the peritoneum with paraaortic lymph node metastasis despite minimal intraperitoneal involvement: a case report. Acta Cytol 2006;50:323-326(レベルⅣ)

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12)Ovarian Cancer including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer(Version 1, 2013) . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
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14)Flavin RJ, Smyth PC, Laios A, O’ Toole SA, Barrett C, Finn SP, et al. Potentially important microRNA cluster on chromosome 17p13.1 in primary peritoneal carcinoma. Mod Pathol 2009;22:197-205(レベルⅢ)

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16)Finch A, Beiner M, Lubinski J, Lynch HT, Moller P, Rosen B, et al;Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA 2006;296:185-192(レベルⅢ)

17)Eisenhauer EL, Sonoda Y, Levine DA, Abu-Rustum NR, Gemignani ML, Sabbatini PJ, et al. Platinum resistance and impaired survival in patients with advanced primary peritoneal carcinoma:matched-case comparison with patients with epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 2008;198:213, e1-7(レベルⅢ)

18)Pentheroudakis G, Pavlidis N. Serous papillary peritoneal carcinoma:unknown primary tumour, ovarian cancer counterpart or a distinct entity? A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2010;75:27-42(レベルⅢ)

19)Dubernard G, Morice P, Rey A, Camatte S, Fourchotte V, Thoury A, et al. Prognosis of stage Ⅲ or Ⅳ primary peritoneal serous papillary carcinoma. Eur J Surg Oncol 2004;30:976-981(レベルⅢ)

20)Voultsinos V, Semelka RC, Elias J Jr, Altun E, Huertas C, Woosley JT, et al. Primary peritoneal carcinoma:computed tomography and magnetic resonance findings. J Comput Assist Tomogr 2008;32:541-547(レベルⅢ)

21)Onda T, Kobayashi H, Nakanishi T, Hatae M, Iwasaka T, Konishi I, et al. Feasibility study of neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery for stageⅢ/ Ⅳ ovarian, tubal, and peritoneal cancers:Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0206. Gynecol Oncol 2009;113:57-62(レベルⅢ)

22)Feuer GA, Shevchuk M, Calanog A. Normal-sized ovary carcinoma syndrome. Obstet Gynecol 1989;73:786-792(レベルⅢ)

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24)di Re E, Grosso G, Raspagliesi F, Baiocchi G. Fallopian tube cancer:incidence and role of lymphatic spread. Gynecol Oncol 1996;62:199-202(レベルⅢ)

25)Klein M, Rosen AC, Lahousen M, Graf AH, Rainer A. Lymphadenectomy in primary carcinoma of the Fallopian tube. Cancer Lett 1999;147:63-66(レベルⅢ)

26)Baekelandt M, Jorunn Nesbakken A, Kristensen GB, Tropé CG, Abeler VM. Carcinoma of the fallopian tube. Cancer 2000;89:2076-2084(レベルⅢ)

27)Gadducci A, Landoni F, Sartori E, Maggino T, Zola P, Gabriele A, et al. Analysis of treatment failures and survival of patients with fallopian tube carcinoma:a cooperation task force(CTF)study. Gynecol Oncol 2001;81:150-159(レベルⅢ)

28)Rosen AC, Ausch C, Hafner E, Klein M, Lahousen M, Graf AH, et al. A 15-year overview of management and prognosis in primary fallopian tube carcinoma. Austrian Cooperative Study Group for Fallopian Tube Carcinoma. Eur J Cancer 1998;34:1725-1729(レベルⅢ)

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CQ 31

腹膜癌に対して推奨される手術術式は?

推奨
肉眼的残存腫瘍がない状態(complete surgery)を目指した最大限の腫瘍減量術(debulking surgery)が考慮される(グレードC1)

アルゴリズムへ


【目的】

腹膜癌に対して推奨される手術術式を検討する。

【解説】

現時点では腹膜癌に特化したエビデンスに乏しいため,治療の原則はFIGOⅢ・Ⅳ期の進行卵巣癌(漿液性腺癌)のそれに準拠する。すなわち初回治療は,腫瘍減量術と化学療法を組み合わせた集学的治療である。適切な外科療法なしで治療された場合の予後は極めて不良であり 1),化学療法のみによる根治は不可能と考えるべきである。

腹膜癌に対する手術療法において,腹腔内腫瘍を可及的に減量することが予後を改善するため,最大限の努力が払われる(debulking surgery)。とりわけ腹膜癌の特徴として,骨盤外病変,なかでも上腹部病変(大網,横隔膜,肝,脾,腸間膜など)が存在することが多いので,これら上腹部病変を含めた病巣を最大限減量することに努めなければならない。その過程で場合により,大網切除術,横隔膜のstripping もしくはfull-thickness resection,肝部分切除,脾摘出,腸管部分切除,膵尾部切除などを考慮し,加えて腹膜病変や骨盤内病変(ダグラス窩病変)に対しては腹膜切除(peritonectomy)を考慮する 2-6)。以上のようなaggressive surgery によりoptimal surgery 率は有意に上昇する反面,手術侵襲が大きく,手術時間の延長や出血量の増大,さらに静脈血栓塞栓症,胸水貯留などの周術期合併症のリスクも高まるため,慎重に術式選択を行う必要がある 7-9)。また,子宮への転移も稀ではないため,子宮も摘出するべきであり(子宮全摘出術) 10),併せて両側付属器摘出術も施行する。さらに,後腹膜(骨盤・傍大動脈)リンパ節への転移も高頻度で認め,リンパ節転移陽性例の予後は不良であることから,腹腔内残存腫瘍最大径が1 cm 未満であれば,後腹膜リンパ節の系統的郭清もしくは生検を考慮する 2, 11)。残存腫瘍最大径が1 cm 未満であれば,その予後は1 cm 以上よりも有意に良好であり,特に顕微鏡レベルにまで減量し得た場合の予後は,3 年全生存率で65〜83% と良好である 3-7, 11)

【参考文献】

1)Eltabbakh GH, Werness BA, Piver S, Blumenson LE. Prognostic factors in extraovarian primary peritoneal carcinoma. Gynecol Oncol 1998;71:230-239(レベルⅢ)

2)Aletti GD, Powless C, Bakkum-Gamez J, Wilson TO, Podratz KC, Cliby WA. Pattern of retroperitoneal dissemination of primary peritoneum cancer:basis for rational use of lymphadenectomy. Gynecol Oncol 2009;114:32-36(レベルⅢ)

3)Eisenhauer EL, Sonoda Y, Levine DA, Abu-Rustum NR, Gemignani ML, Sabbatini PJ, et al. Platinum resistance and impaired survival in patients with advanced primary peritoneal carcinoma:matched-case comparison with patients with epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 2008;198:213, e1-7(レベルⅢ)

4)Chi DS, Franklin CC, Levine DA, Akselrod F, Sabbatini P, Jarnagin WR, et al. Improved optimal cytoreduction rates for stagesVC and W epithelial ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer:a change in surgical approach. Gynecol Oncol 2004;94:650-654(レベルⅢ)

5)Zivanovic O, Eisenhauer EL, Zhou Q, Iasonos A, Sabbatini P, Sonoda Y, et al. The impact of bulky upper abdominal disease cephalad to the greater omentum on surgical outcome for stage Ⅲ C epithelial ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer. Gynecol Oncol 2008;108:287-292(レベルⅢ)

6)Chi DS, Eisenhauer EL, Zivanovic O, Sonoda Y, Abu-Rustum NR, Levine DA, et al. Improved progression-free and overall survival in advanced ovarian cancer as a result of a change in surgical paradigm. Gynecol Oncol 2009;114:26-31(レベルⅢ)

7)Eisenhauer EL, D’ Angelica MI, Abu-Rustum NR, Sonoda Y, Jarnagin WR, Barakat RR, et al. Incidence and management of pleural effusions after diaphragm peritonectomy or resection for advanced müllerian cancer. Gynecol Oncol 2006;103:871-877(レベルⅢ)

8)Black D, Iasonos A, Ahmed H, Chi DS, Barakat RR, Abu-Rustum NR. Effect of perioperative venous thromboembolism on survival in ovarian, primary peritoneal, and fallopian tube cancer. Gynecol Oncol 2007;107:66-70(レベルⅢ)

9)Kehoe SM, Eisenhauer EL, Abu-Rustum NR, Sonoda Y, D’ Angelica M, Jarnagin WR, et al. Incidence and management of pancreatic leaks after splenectomy with distal pancreatectomy performed during primary cytoreductive surgery for advanced ovarian, peritoneal and fallopian tube cancer. Gynecol Oncol 2009;112:496-500(レベルⅢ)

10)Menczer J, Chetrit A, Barda G, Lubin F, Fishman A, Dgani R, et al. Primary peritoneal carcinoma-Uterine involvement and hysterectomy. Gynecol Oncol 2006;100:565-569(レベルⅢ)

11)Dubernard G, Morice P, Rey A, Camatte S, Pautier P, Lhommé C, et al. Lymph node spread in stage Ⅲ or Ⅳ primary peritoneal serous papillary carcinoma. Gynecol Oncol 2005;97:136-141(レベルⅢ)


CQ 32

腹膜癌に対して推奨される化学療法のレジメンは?

推奨
  1. TC 療法(conventional TC 療法)あるいはdose-dense TC 療法が考慮される(グレードC1)
  2. 術前化学療法(NAC)も考慮される(グレードC1)

アルゴリズムへ


【目的】

腹膜癌に対して推奨される化学療法のレジメンを検討する。

【解説】

現時点では腹膜癌に特化したエビデンスに乏しいため,治療の原則は進行卵巣癌(漿液性腺癌)のそれに準ずる。すなわち初回治療は,腫瘍減量術ならびにタキサン製剤とプラチナ製剤による化学療法を組み合わせた集学的治療である。適切な外科療法なしで治療された場合の予後は極めて不良であり 1),化学療法のみによる根治は不可能と考えるべきである。

腹膜癌に対するNAC は,初回腫瘍減量術におけるoptimal surgery の完遂率を高めることが知られており 2),さらに近年の欧州を中心とした進行卵巣癌,卵管癌ならびに腹膜癌に対するタキサン製剤とプラチナ製剤によるNAC を先行した群とPDS を先行した群の大規模ランダム化比較試験の結果,全生存期間は同等であり,手術に伴う諸合併症は前者で有意に低いことが判明し,NAC の有用性が示されている 3)

腹膜癌の化学療法に関しては,初回化学療法のレジメンは,前述のように卵巣癌の標準治療に準拠する。すなわち,タキサン製剤とプラチナ製剤の併用療法であり,パクリタキセルとカルボプラチンのTC療法が第一選択である。パクリタキセルの代わりにドセタキセルが選択される場合もある(DC 療法)。

JGOG3016 試験は,卵巣癌,卵管癌および腹膜癌に対する標準治療である3 週毎のパクリタキセルとカルボプラチンの併用療法(conventional TC 療法:以下,TC 療法)と,カルボプラチンの投与法は変えずに,パクリタキセルをday 1,day 8,day 15 に80 mg/ m2 点滴静注するdose-dense TC 療法を比較した本邦におけるランダム化第Ⅲ相試験であるが,PFS中央値はdose-dense TC療法群が有意に長いという結果が得られた。注目すべきは,PFS に関するサブグループ解析の結果,3 つの癌腫のうち腹膜癌のハザード比が最も低く,dose-dense TC 療法の予後改善効果は腹膜癌において最も顕著であったことである。この知見より,腹膜癌に対する化学療法は,TC療法よりもdose-dense TC療法がより有効である可能性が考えられる 4)。また,手術において残存腫瘍径を1 cm 未満に減量し得た進行卵巣癌および腹膜癌に対する腹腔内化学療法(intraperitoneal chemotherapy:IP 療法)の有用性が大規模ランダム化比較試験で証明されたため 5),術後の化学療法におけるIP 療法も一つの選択肢として考慮される。

一般に腹膜癌に対する化学療法の奏効率は高く,卵巣漿液性腺癌と同等の奏効が得られるが 6),再発・再燃率も高いことが知られており,プラチナ製剤とタキサン製剤の場合,イニシャル・レスポンスは卵巣癌と相違ないものの,治療開始後6 カ月時での耐性率は腹膜癌で有意に高いと報告されている 7)。したがって,実地臨床において「原発不明癌」もしくは「全身状態不良」として,化学療法のみによる治療がなされている例が散見されるが,腫瘍減量術を併用しない化学療法は推奨されない 8)

再発時もしくは再燃時の化学療法に関しても,卵巣癌に準ずる 4)。プラチナ製剤およびタキサン製剤を投与していない期間が6 カ月以上の場合は,初回化学療法と同一もしくはそれに類似のレジメンを試みる。一方,プラチナ製剤およびタキサン製剤を投与していない期間が6 カ月未満もしくは治療抵抗性である場合は,二次化学療法として初回化学療法と交差耐性のない薬剤,すなわちリポソーム化ドキソルビシン,イリノテカン,トポテカン(ノギテカン),エトポシド,ゲムシタビンなどの投与を選択する。また,殺細胞効果のみならず抗血管新生効果を有するタキサン製剤単剤のweekly 投与が行われる場合もある 9-11)。さらに,ベバシズマブは有効性が期待できる 12)。新規殺細胞性抗がん剤や新規分子標的治療薬の臨床試験への登録や緩和ケアも推奨される。

【参考文献】

1)Eltabbakh GH, Werness BA, Piver S, Blumenson LE. Prognostic factors in extraovarian primary peritoneal carcinoma. Gynecol Oncol 1998;71:230-239(レベルⅢ)

2)Dubernard G, Morice P, Rey A, Camatte S, Fourchotte V, Thoury A, et al. Prognosis of stage Ⅲ or Ⅳ primary peritoneal serous papillary carcinoma. Eur J Surg Oncol 2004;30:976-981(レベルⅢ)

3)Vergote I, Tropé CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al;European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group;NCIC Clinical Trials Group. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage VC or W ovarian cancer. N Engl J Med 2010;363:943-953(レベルⅡ)

4)Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, Isonishi S, Jobo T, Aoki D, et al;Japanese Gynecologic Oncology Group. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer:a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1331-1338(レベルⅡ)

5)Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006;354:34-43(レベルⅡ)

6)Bloss JD, Brady MF, Liao SY, Rocereto T, Partridge EE, Clarke-Pearson DL;Gynecologic Oncology Group Study. Extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma:a phase Ⅱ trial of cisplatin and cyclophosphamide with comparison to a cohort with papillary serous ovarian carcinoma-a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2003;89:148-154(レベルⅢ)

7)Eisenhauer EL, Sonoda Y, Levine DA, Abu-Rustum NR, Gemignani ML, Sabbatini PJ, et al. Platinum resistance and impaired survival in patients with advanced primary peritoneal carcinoma:matched-case comparison with patients with epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 2008;198:213, e1-7(レベルⅢ)

8)Pentheroudakis G, Pavlidis N. Serous papillary peritoneal carcinoma:unknown primary tumour, ovarian cancer counterpart or a distinct entity? A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2010;75:27-42(レベルⅢ)

9)Komiyama S, Tsuji H, Asai S, Dokoh J, Ishikawa M, Mikami M. A pilot study of weekly docetaxel therapy for recurrent ovarian cancer, tubal cancer, and primary peritoneal cancer. Eur J Gynaecol Oncol 2005;26:299-302(レベルⅢ)

10)Baird RD, Tan DS, Kaye SB. Weekly paclitaxel in the treatment of recurrent ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol 2010;7:575-582(レベルⅢ)

11)Markman M, Blessing J, Rubin SC, Connor J, Hanjani P, Waggoner S. Phase Ⅱ trial of weekly paclitaxel(80 mg / m2)in platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal cancers:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006;101:436-440(レベルⅢ)

12)Burger RA, Sill MW, Monk BJ, Greer BE, Sorosky JI. Phase Ⅱ trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer:a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007;25:5165-5171(レベルⅡ)


CQ 33

卵管癌に対して推奨される手術術式は?

推奨
  1. 卵巣癌に準じて,両側付属器摘出術+子宮全摘出術+ 大網切除術に加え,腹腔細胞診+ 骨盤・傍大動脈リンパ節郭清(生検) + 腹腔内各所の生検が奨められる(グレードB)
  2. 進行症例については,肉眼的残存腫瘍がない状態(complete surgery)を目指した最大限の腫瘍減量術(debulking surgery)が奨められる(グレードB)

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【目的】

卵管癌に対して推奨される手術術式を検討する。

【解説】

卵管癌は症例数が少なく,卵管癌独自のエビデンスが存在しないため,その治療方針は卵巣癌に準じて行うことを原則とする 1)。リンパ節郭清について,後腹膜(骨盤・傍大動脈)リンパ節郭清を系統的に施行した報告は少ない。腫大リンパ節が認められた場合に郭清する報告が多く,各進行期別のリンパ節転移の頻度は不明である。後腹膜リンパ節郭清を行った症例における転移頻度は40〜60% と高頻度である 2-5)。上記の報告を根拠に,後腹膜リンパ節郭清を術式に加えるべきであると主張する総説が多いが,後方視的な検討で後腹膜リンパ節郭清を加えた群の5年生存率は,加えなかったものと比べて有意差がなかったとする報告もある 6)。NCCNガイドライン2014年版においては,卵管癌の手術術式は卵巣癌に準じている。腫瘍が骨盤内に限局する症例では後腹膜リンパ節の郭清を行う。腫瘍が上腹部に拡がる症例では,転移が疑われるリンパ節や腫大したリンパ節は可能であれば切除し,骨盤外に存在する腫瘍の径が2 cm 以下でⅢb 期と考えられる場合には,後腹膜リンパ節を郭清するとしている 7)。上腹部や骨盤内に播種性の病巣を認める場合には,卵巣癌と同様に,肉眼的残存腫瘍がない状態(complete surgery)を目指した最大限の腫瘍減量術(debulking surgery)を試みる。Interval debulking surgery(IDS)について,卵巣癌では残存腫瘍径1 cm 以上の進行症例において有効であったとの報告 8)に準じて,卵管癌でもIDS を肯定する意見もある。

【参考文献】

1)Kalampokas E, Kalampokas T, Tourountous I. Primary fallopian tube carcinoma. Euoropean J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013;169:155-161(レベルⅣ)

2)Baekelandt M, Jorunn Nesbakken A, Kristensen GB, Tropé CG, Abeler VM. Carcinoma of the fallopian tube. Cancer 2000;89:2076-2084(レベルⅢ)

3)Gadducci A, Landoni F, Sartori E, Maggino T, Zola P, Gabriele A, et al. Analysis of treatment failures and survival of patients with fallopian tube carcinoma:a cooperation task force(CTF)study. Gynecol Oncol 2001;81:150-159(レベルⅢ)

4)di Re E, Grosso G, Raspagliesi F, Baiocchi G. Fallopian tube cancer:incidence and role of lymphatic spread. Gynecol Oncol 1996;62:199-202(レベルⅢ)

5)Klein M, Rosen AC, Lahousen M, Graf AH, Rainer A. Lymphadenectomy in primary carcinoma of the Fallopian tube. Cancer Lett 1999;147:63-66(レベルⅢ)

6)Klein M, Rosen A, Lahousen M, Graf AH, Rainer A. The relevance of adjuvant therapy in primary carcinoma of the fallopian tube, stages Ⅰ and Ⅱ:irradiation vs. chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1427-1431(レベルⅢ)

7)Ovarian Cancer Guideline(Version 1.2014) . NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

8)van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, Kobierska A, Colombo N, Favalli G, et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995;332:629-634(レベルⅡ)


CQ 34

卵管癌に対して推奨される化学療法のレジメンは?

推奨
TC 療法(conventional TC 療法)あるいはdose-dense TC 療法が考慮される(グレードC1)

アルゴリズムへ


【目的】

卵管癌に対して推奨される化学療法のレジメンを検討する。

【解説】

卵管癌は顕微鏡的播種をきたす傾向があり,肉眼的に完全摘出した症例でも再発率が高いことを考慮すれば,術後補助療法が重要と考えられる。これまでに化学療法と放射線治療が報告されているが,両者のランダム化比較試験はない。

化学療法については十分なエビデンスは得られていないのが現状であるが,以前よりプラチナ製剤を含むレジメンが多用されてきた。奏効率は概ね良好で,60〜80% 程度と報告されている 1-4)。近年では卵巣癌と同様に,タキサン製剤とプラチナ製剤併用の報告が増加している。主としてパクリタキセルとカルボプラチンを用いたconventional TC 療法(以下,TC 療法)の報告が多く,奏効率も良好で,従来のプラチナ製剤を含むレジメンより良好であったとの報告がある 5-8)。ただし,卵管癌単独での大規模な比較試験の報告はない。また,JGOG3016 試験のPFSに関するサブグループ解析によると,dose-dense TC 療法は従来のTC 療法よりも有効な可能性があるので考慮してよいと考えられる 9)

早期癌についての術後化学療法の適応が問題となるが,Ⅰ 期では術後治療としてプラチナ製剤を含む化学療法を行っても再発率や生存率に差が出なかったとする報告10, 11)があり,Ⅰa・Ⅰb 期については化学療法を省略できる 12)とする意見がある一方で,早期卵巣癌の再発高リスク群では術後にプラチナ製剤主体の化学療法を行うことで無再発生存が有意に改善し,サブグループ解析でⅠa 期でも同じ傾向が出ていること 13),早期卵巣癌への化学療法の有用性はメタアナリシスでも明らかになっていることなどから,卵管癌でも早期癌の高リスク群(Ⅰc 期)では化学療法を行うべきとする意見がある 14)。以上より,卵管癌では基本的に,早期癌でも術後化学療法の対象となるが,Ⅰa・Ⅰb 期については化学療法を省略できるとする意見が多い。

NCCN ガイドライン2014 年版では,卵管癌の治療方針は卵巣癌に準じており,現在推奨されているレジメンはTC 療法,DC 療法,dose-dense TC 療法 TP 療法である 15)。さらに,ベバシズマブは有効性が期待できる 16)。化学療法のさらなる詳細は,卵巣癌の化学療法の項(CQ09)を参照されたい。

【参考文献】

1)Cormio G, Maneo A, Gabriele A, Rota SM, Lissoni A, Zanetta G. Primary carcinoma of the fallopian tube. A retrospective analysis of 47 patients. Ann Oncol 1996;7:271-275(レベルⅢ)

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5)Papadimitriou CA, Peitsidis P, Bozas G, Grimani I, Vlahos G, Rodolakis A, et al. Paclitaxel- and platinum-based postoperative chemotherapy for primary fallopian tube carcinoma:a single institution experience. Oncology 2008;75:42-48(レベルⅢ)

6)Leath CA 3rd, Numnum TM, Straughn JM Jr, Rocconi RP, Huh WK, Kilgore LC, et al. Outcomes for patients with fallopian tube carcinoma managed with adjuvant chemotherapy following primary surgery:a retrospective university experience. Int J Gynecol Cancer 2007;17:998-1002(レベルⅢ)

7)Gungor T, Altundag OB, Ustunyurt E, Mollamahmutoglu L. Paclitaxel and carboplatin therapy in stage I fallopian tube carcinoma. Int J Gynaecol Obstet 2006;95:163-164(レベルⅢ)

8)Gemignani ML, Hensley ML, Cohen R, Venkatraman E, Saigo PE, Barakat RR. Paclitaxel-based chemotherapy in carcinoma of the fallopian tube. Gynecol Oncol 2001;80:16-20(レベルⅢ)

9)Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, Isonishi S, Jobo T, Aoki D, et al. Japanese Gynecologic Oncology Group.Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer:a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1331-1338(レベルⅡ)

10)Peters WA 3rd, Andersen WA, Hopkins MP, Kumar NB, Morley GW. Prognostic features of carcinoma of the fallopian tube. Obstet Gynecol 1988;71:757-762(レベルⅢ)

11)Gadducci A, Landoni F, Sartori E, Maggino T, Zola P, Gabriele A, et al. Analysis of treatment failures and survival of patients with fallopian tube carcinoma:a cooperation task force(CTF)study. Gynecol Oncol 2001;81:150-159(レベルⅢ)

12)Baekelandt M, Jorunn Nesbakken A, Kristensen GB, Tropé CG, Abeler VM. Carcinoma of the fallopian tube. Cancer 2000;89:2076-2084(レベルⅢ)

13)Trimbos JB, Parmar M, Vergote I, Guthrie D, Bolis G, Colombo N, et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant Chemotherapy In Ovarian Neoplasm trial:two parallel randomized phase Ⅲ trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003;95:105-112(レベルⅡ)

14)Pectasides D, Pectasides E, Economopoulos T. Fallopian tube carcinoma:a review. Oncologist 2006;11:902-912(レベルⅣ)

15)Ovarian Cancer Guideline(Version 1. 2014). NCCN Clinical Practice Guideline in Oncolog
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

16)Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk BJ, Huang H, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365:2473-2483(レベルⅡ)


第6章 胚細胞腫瘍

総 説

『卵巣腫瘍取扱い規約 第1 部』(第2 版,2009 年) 1)では,卵巣胚細胞腫瘍germ cell tumor の分類はWHO 分類第3 版(2003 年) 2)に準拠している。胚細胞腫瘍は,良性,境界悪性,悪性に区別され,良性には成熟奇形腫,卵巣甲状腺腫,境界悪性にはカルチノイド,悪性にはディスジャーミノーマ,卵黄嚢腫瘍,胎芽性癌,多胎芽腫,絨毛癌,未熟奇形腫,成熟奇形腫に伴う体細胞型悪性腫瘍が含まれる。未熟奇形腫はgrade 1 が低悪性度(low-grade)に,grade 2 とgrade 3 が高悪性度(high-grade)に分類されている。本ガイドラインで主に解説する胚細胞腫瘍は,標準化学療法が確立しているディスジャーミノーマ,卵黄嚢腫瘍,胎芽性癌,多胎芽腫,絨毛癌,混合性胚細胞腫瘍と未熟奇形腫である。単胚葉性奇形腫や体細胞型由来の悪性腫瘍に対する治療ガイドラインとしては十分ではないことに留意されたい(CQ36CQ37)。なお,新たな分類であるWHO 分類第4 版(2014 年)に関しては,本ガイドラインにおける基本的事項を参照されたい。

本悪性腫瘍は全悪性卵巣腫瘍の5% に満たない稀な腫瘍群であるが 3),その頻度以上に重要な臨床的事項を有する。第一に10〜20 歳代の若年層に好発すること(中央値は23 歳) 4),第二に化学療法に感受性が高く95% 程度が片側性であること 5)(ディスジャーミノーマでは10% 程度が両側性)である。これらのことから,妊孕性温存を希望する場合は手術で腫瘍側の付属器摘出術にとどめ,健側卵巣を温存することも選択肢の一つとなる(CQ35)。妊孕性を希望しない場合は卵巣癌初回手術に準じる(CQ35)。胚細胞腫瘍は進展が早いため,早期診断の上,速やかに治療を開始することが肝要である。1990 年以降,術後にブレオマイシン,エトポシド,シスプラチンを用いたBEP 療法を行うことで予後は飛躍的に改善した(CQ36)。一方,治療により完治した若年者のサバイバーは,治療後に卵巣の機能低下だけでなく,不安感の持続,高血圧症のリスクが増加することや 6),二次発がんのリスクが報告されており,これらのことにも留意しておくべきである(CQ38)。なお,SEER による1,261 症例のデータ解析の結果,胚細胞腫瘍の罹患率はここ最近減少傾向にある 7)

日本産科婦人科学会婦人科腫瘍委員会の患者年報(2001〜2010 年)によると,悪性卵巣腫瘍のうち胚細胞腫瘍(悪性腫瘍)の占める割合は4% であり,年平均128 例で症例数は10 年間で横ばいとなっている。胚細胞腫瘍(悪性腫瘍)の中では悪性転化を伴う成熟嚢胞性奇形腫が38% と最も多く,次いで卵黄嚢腫瘍の23%,ディスジャーミノーマの17%,未熟奇形腫grade 3 の11%,混合型胚細胞腫瘍の8% などであった。過去10 年間で絨毛癌は10 例,胎芽性癌は4 例の登録であった。胚細胞腫瘍(悪性腫瘍)全体の好発年齢は40 歳未満が61% を占めているが,悪性転化を伴う成熟嚢胞性奇形腫では40歳以上が81% を占めており,40 歳未満では86 例のみの報告であった。卵黄嚢腫瘍,ディスジャーミノーマ,未熟奇形腫grade 3では40歳未満がそれぞれ89%,90%,92% であり,悪性転化を伴う成熟嚢胞性奇形腫を除くと,胚細胞腫瘍(悪性腫瘍)は86% が40 歳未満の若年者であった。

『卵巣腫瘍取扱い規約 第1 部』(第2 版,2009 年),『卵巣がん治療ガイドライン2010 年版』では胚細胞腫瘍の臨床病理学的取扱いを示す表が掲載されており,grade 1 およびgrade 2の未熟奇形腫が境界悪性腫瘍として位置づけられていた。しかし本来,未熟奇形腫はすべからく悪性腫瘍であり(ICD-O コード9080/ 3),2003 年のWHO 分類においてもgrade 1,grade 2の腫瘍は境界悪性腫瘍として記述されていない 2)。また,grade 2 はgrade 3 とともに高悪性度として扱われ,進行期にかかわらず化学療法の適応となる。未熟奇形腫の再発率はgrade 1,grade 2,grade 3 でそれぞれ18%,37%,70% であり 8),妊孕性温存手術を行った場合の3 年無病生存率はgrade 1,grade 2,grade 3 でそれぞれ100%,70%,66% とされている 9)。ディスジャーミノーマは男性のセミノーマに相当し,放射線感受性を有する。このため,放射線治療はディスジャーミノーマの局所のコントロール目的には有効な手段となり得る。卵黄嚢腫瘍,胎芽性癌や絨毛癌はさらに稀であり悪性度が高いとされるが,実際は複数の組織型が混在していることが多く,これら混合型胚細胞腫瘍では腫瘍径と組織型が重要な予後因子とされているため,正確な組織診断のためには十分な数の組織切片を作製した上で診断されなければならない 8, 10)。腫瘍構成成分の1/ 3 以上が卵黄嚢腫瘍や絨毛癌またはgrade 3 の未熟奇形腫で,かつ腫瘍径が大きい場合には予後が不良である。一方,腫瘍径が10 cm 未満であれば,構成組織成分にかかわらず予後は良好と報告されている 10)

初発症状は85% が腹痛と骨盤内または腹部腫瘤の触知であり,腹部膨満感35% と続く 11)。卵黄嚢腫瘍や混合型胚細胞腫瘍では約10% で被膜破綻や出血,茎捻転による急性腹症を呈し,虫垂炎などのほかの急性腹症と診断され,手術時に初めて本疾患として診断されることがある 12)

腫瘍マーカーは,卵黄嚢腫瘍ではAFPが高値を示すことが特徴であるが,未熟奇形腫や胎芽性癌でも上昇がみられる。絨毛癌では特異的にhCGが上昇する。また,ディスジャーミノーマでは,LDH がしばしば上昇する一方でAFP が正常であることが診断に際して重要である。扁平上皮の悪性転化(扁平上皮癌)を伴う成熟嚢胞性奇形腫ではSCC 測定が有用である。術後の腫瘍マーカーの持続的な陽性は残存腫瘍の存在を反映し,これら腫瘍マーカーの推移は病勢と相関することから治療効果の判定や経過観察の重要な指標となる。臨床進行期は表層上皮性・間質性卵巣腫瘍に準じて決定される。卵巣外への進展がみられる場合の主な部位は,後腹膜(骨盤・傍大動脈)リンパ節や腹膜播種である。SEER による760 症例のデータ解析の結果,76% の症例がⅠ・Ⅱ期,24%の症例がⅢ・Ⅳ期であった 4)

胚細胞腫瘍の予後因子に関する多変量解析の報告が散見されている。113 例の胚細胞腫瘍に対する多変量解析の結果,進行期,手術前の腫瘍マーカー値(AFP,hCG)が胚細胞腫瘍の生存に関連する独立した予後不良因子となり,診断時の年齢は予後因子とはならないとの報告がある 13)。一方,先述したSEER によると,年齢が進行期,組織型(卵黄嚢腫瘍)とともに生存に関連する独立した予後不良因子となるとしている 4)。また,後腹膜リンパ節郭清が行われたSEER による613 例の解析データの結果では,リンパ節転移群はリンパ節転移なし群と比べて5 年生存率は有意に低く(83% vs. 96%),多変量解析の結果,リンパ節転移ありが独立した予後不良因子であった 14)。さらに,化学療法抵抗性の34 症例に対する多変量解析の結果,組織型(ディスジャーミノーマあるいは未熟奇形腫を除く組織型),化学療法レジメン(BEP あるいはPVB 以外のレジメン),そしてsecondary debulking surgery(SDS)の残存腫瘍径1 cm 以上が独立した予後不良因子であった 15)

付記 悪性転化(体細胞型悪性腫瘍)を伴う成熟奇形腫ないし単胚葉性奇形腫

成熟奇形腫の構成成分を母地として胚細胞腫瘍(ディスジャーミノーマ,卵黄囊腫瘍,胎芽性癌など)以外の悪性腫瘍が発生することがある。このような体細胞型悪性腫瘍の例として,癌腫(扁平上皮癌,腺癌),神経外胚葉性腫瘍(星細胞腫,上衣腫,膠芽腫など),悪性黒色腫,横紋筋肉腫などが知られている。単胚葉性奇形腫の一つである卵巣甲状腺腫に乳頭癌,濾胞癌が合併することもある。1978〜2007 年に発表された126 論文の中で十分なデータを含む64 論文277 症例の扁平上皮癌への悪性転化に関するレビュー報告 16)によると,悪性転化を伴う成熟嚢胞性奇形腫の好発年齢の中央値は55 歳で,10 cm 以上の腫瘍径で発見されることが多い。扁平上皮癌,腺癌の場合にはそれぞれSCC ないしCA125,CEA,CA19-9 が上昇する。Ⅰ 期症例は43%(120 例)を占め5 年生存率は80% であり,5 年生存率が20% 以下であるⅡ〜Ⅳ期と比べて有意に予後良好であった。進行例であっても子宮全摘出術,両側付属器摘出術,後腹膜リンパ節郭清を含む完全摘出を行い,アルキル化剤を含む化学療法を施行した場合,予後は改善するが,それでも5 年生存率は50% 程度にしか達せず満足できるものではない。大網切除術は予後改善に寄与しないが,リンパ節郭清は予後を改善し,放射線治療は有効ではなかったと結論づけている。なお,腫瘍破裂は予後因子ではなかったと報告されている 16)

付記 Growing teratoma syndrome

未熟奇形腫あるいは混合型胚細胞腫瘍に対する化学療法中に,転移巣で成熟奇形腫成分のみが残存し増大する病態をgrowing teratoma syndrome(GTS)という 17)。診断を確定するためには,①化学療法中あるいは化学療法後に転移巣の増大がみられる,②高値であった血清中の腫瘍マーカーが正常化する,③組織学的に転移巣が成熟奇形腫のみで構成されており悪性細胞が認められない,の3 項目を満たす必要がある。発生年齢は5〜38 歳(平均20 歳)で,腫瘤は初回手術後2 年以内(平均8 カ月)に出現することが多い。GTS のリスク要因として,進行期がⅢ期であること,初回手術による腫瘍減量が不十分であること,化学療法により腫瘍が縮小しないこと,原発腫瘍が未熟奇形腫成分を伴っていることなどが挙げられる 18)。GTS は化学療法に反応せず,腺癌やカルチノイド腫瘍などの二次性腫瘍の発生母地となり得る。また,周辺臓器を物理的に圧迫することがある。そのため,GTSは外科的切除の適応となる 17, 19)

【参考文献】

1)日本産科婦人科学会・日本病理学会編.卵巣腫瘍取扱い規約 第1 部(第2 版),金原出版,東京,2009(規約)

2)Tavassoli FA, Deville P. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press, Lyon, 2003(規約)

3)Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1997. CA Cancer J Clin 1997;47:5-27(レベルⅣ)

4)Chan JK, Tewari KS, Waller S, Cheung MK, Shin JY, Osann K, et al. The influence of conservative surgical practices for malignant ovarian germ cell tumors. J Surg Oncol 2008;98:111-116 (レベルⅢ)

5)Mahdi H, Swensen RE, Hanna R, Kumar S, Ali -Fehmi R, Semaan A, et al. Prognostic impact of lymphadenectomy in clinically early stage malignant germ cell tumour of the ovary. Br J Cancer 2011;105:493-497(レベルⅢ)

6)Matei D, Miller AM, Monahan P, Gershenson D, Zhao Q, Cella D, et al. Chronic physical effects and health care utilization in long-term ovarian germ cell tumor survivors:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2009;27:4142-4149(レベルⅣ)

7)Smith HO, Berwick M, Verschraegen CF, Wiggins C, Lansing L, Muller CY, et al. Incidence and survival rates for female malignant germ cell tumors. Obstet Gynecol 2006;107:1075-1085(レベルⅣ)

8)Norris HJ, Zirkin HJ, Benson WL. Immature(malignant) teratoma of the ovary:a clinical and pathologic study of 58 cases. Cancer 1976;37:2359-2372(レベルⅢ)

9)Mangili G, Scarfone G, Gadducci A, Sigismondi C, Ferrandina G, Scibilia G, et al. Is adjuvant chemotherapy indicated in stage I pure immature ovarian teratoma(IT) ? A multicentre Italian trial in ovarian cancer(MITO-9) . Gynecol Oncol 2010;119:48-52(レベルⅢ)

10)Kurman RJ, Norris HJ. Malignant germ cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1977;8:551-564(レベルⅣ)

11)Gershenson DM. Management of ovarian germ cell tumors. J Cli n Oncol 2007;25:2938 -2943(レベルⅣ)

12)Talerman A. Management of germ cell tumors of the ovary. In: Kurman RJ eds. Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract. SpringerVerlag, New York, 1987, pp659-721(レベルⅣ)

13)Murugaesu N, Schmid P, Dancey G, Agarwal R, Holden L, McNeis h I, et al. Malignant ovarian germ cell tumors:identification of novel prognostic markers and long -term outcome after multimodality treatment. J Clin Oncol 2006;24:4862-4866(レベルⅢ)

14)Kumar S, Shah JP, Bryant CS, Imudia AN, Cote ML, Ali -Fehmi R, et al. The prevalence and prognostic impact of lymph node metastasis in malignant germ cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 2008;110:125-132(レベルⅢ)

15)Li J, Yang W, Wu X. Prognostic factors and role of salvage surgery in chemorefractory ovarian germ cell malignancies:a study in Chinese patients. Gynecol Oncol 2007;105:769-775(レベルⅢ)

16)Hackethal A, Brueggmann D, Bohlmann MK, Franke FE, Tinneberg HR, Münstedt K. Squamous-cell carcinoma in mature cystic teratoma of the ovary:systematic review and analysis of published data. Lancet Oncol 2008;9:1173-1180(レベルⅢ)

17)Logothetis CJ, Samuels ML, Trindade A, Johnson DE. The growing teratoma syndrome. Cancer 1982;15:1629-1635(レベルⅣ)

18)Zagamé L, Pautier P, Duvillard P, Castaigne D, Patte C, Lhommé C. Growing teratoma syndrome after ovarian germ cell tumors. Obstet Gynecol 2006;108:509-514(レベルⅣ)

19)Ovarian Cancer Guideline(Version 1. 2013) . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)


CQ 35

悪性卵巣胚細胞腫瘍に対して推奨される手術術式は?

推奨
  1. 妊孕性温存が必要な症例では,患側付属器摘出術+ 大網切除術+ 腹腔細胞診に加え,腹腔内精査が奨められる(グレードB)
  2. 妊孕性温存が不要な症例では,卵巣癌に準じて,両側付属器摘出術+ 子宮全摘出術+ 大網切除術に加え,腹腔細胞診,骨盤・傍大動脈リンパ節郭清(生検) ,腹腔内各所の生検が奨められる。ただし,リンパ節郭清(生検)は省略可能である(グレードB)
  3. 進行症例では,肉眼的残存腫瘍がない状態(complete surgery)を目指した最大限の腫瘍減量術(debulking surgery)が奨められる。ただし,リンパ節郭清(生検)は省略可能である(グレードB)

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【目的】

妊孕性温存が必要な症例と必要でない症例に分けて,その術式について検討する。

【解説】

妊孕性を温存する症例では患側付属器摘出術+ 大網切除術+ 腹腔細胞診に加え,腹腔内精査を行い,腹腔内各所を注意深く観察する。術後の癒着や卵巣機能不全による不妊症を惹起しかねないので,肉眼的に異常がなければ不必要な対側卵巣の生検は避ける 1, 2)。ディスジャーミノーマでは10〜15% が両側性であるため,対側卵巣の,より慎重な観察が必要である 3)

Ⅲ・Ⅳ期であっても,妊孕性温存を要する症例,またはQOL 維持を優先する場合には患側付属器摘出術にとどめることが可能である 1, 2, 4)。妊孕性温存手術は予後に影響を及ぼさないと考えられ 5-10),若年者では卵巣機能や妊孕性を積極的に温存する手術法を選択する。妊孕性温存の如何にかかわらず,術中迅速病理検査が基本的には必要である。しかし,その診断精度には限界があるため,過剰手術にならないように再手術の可能性も含めて術前に十分なインフォームド・コンセントを得る必要がある。また,奇形腫の診断で嚢腫核出術を施行した後,未熟奇形腫(grade 3)Ⅰ 期と診断された場合に,患側の付属器摘出術を追加すべきであるか,あるいは経過観察とするかに関しては,一定の見解が得られていない 5, 11)

妊孕性温存が不要な場合は卵巣癌に準じて両側付属器摘出術+ 子宮全摘出術+ 大網切除術に加え,腹腔細胞診,骨盤・傍大動脈リンパ節郭清(生検),腹腔内各所の生検が奨められる。ただし,リンパ節郭清(生検)は省略可能である 12)。また,ディスジャーミノーマⅠa 期と未熟奇形腫(grade 1)Ⅰ 期では患側付属器摘出術を施行で経過観察してもよい 2)。ディスジャーミノーマⅠa 期(ステージング不適切例を含む)で術後治療なく経過観察して再発しても,化学療法が奏効するため,長期生存が可能である 13)。Ⅲ・Ⅳ期の進行症例では子宮全摘出術,両側付属器摘出術,可及的転移巣切除術が標準術式となる。術後早期の化学療法の開始が必要であり,系統的リンパ節郭清や泌尿器あるいは消化器の臓器切除といった侵襲の大きな術式は避ける 2)。しかし,腫瘍減量術が進行症例に対して,症例によっては有用であるという報告もある 8)。近年,悪性卵巣胚細胞腫瘍T期1,083 例を用いた後方視的研究の成果が報告されている 14)。後腹膜リンパ節郭清を施行しなかった群と,後腹膜リンパ節郭清を施行した結果T期と診断された群,後腹膜リンパ節郭清施行した結果Ⅲc 期と診断された群の3 群間で5 年生存率を比較検討した結果,有意差は認められなかった。さらに,多変量解析の結果,後腹膜リンパ節郭清や後腹膜リンパ節転移は予後に影響しないと報告された 14)

【参考文献】

1)Williams SD. Ovarian germ cell tumors:an update. Semin Oncol 1998;25:407-413(レベルⅣ)

2)NCI Ovarian Germ Cell Tumors treatment(PDQ) Health Professional Version (ガイドライン)

3)Pectasides D, Pectasides E, Kassanos D. Germ cell tumors of the ovary. Cancer Treat Rev 2008;34:427-441(レベルⅣ)

4)Williams SD, Blessing JA, DiSaia PJ, Major FJ, Ball HG 3rd, Liao SY. Second-look laparotomy in ovarian germ cell tumors:the gynecologic oncology group experie nce. Gynecol Oncol 1994;52:287-291(レベルⅢ)

5)Patterson DM, Murugaesu N, Holden L, Seckl MJ, Rustin GJ. A review of the close surveillance policy for stage I female germ cell tumors of the ovary and oth er sites. Int J Gynecol Cancer 2008;18:43-50(レベルⅣ)

6)Gershenson DM. Management of early ovarian cancer:germ cell and sex cord-stromal tumors. Gynecol Oncol 1994;55:S62-72(レベルⅣ)

7)Peccatori F, Bonazzi C, Chiari S, Landoni F, Colombo N, Mangioni C, et al. Surgical management of malignant ovarian germ-cell tumors:10 years’ experience of 129 patients. Obstet Gynecol 1995;86:367-372(レベルⅢ)

8)Gershenson DM. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25:2938-2943(レベルⅣ)

9)Gershenson DM, Miller AM, Champion VL, Monahan PO, Zhao Q, Ce lla D, et al. Reproductive and sexual function after platinum-based chemotherapy in long-term ovarian germ cell tumor survivors:a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2007;25:2792-2797(レベルⅢ)

10)Chan JK, Tewari KS, Waller S, Cheung MK, Shin JY, Osann K, et al. The influence of conservative surgical practices for malignant ovarian germ cell tumors. J Surg Oncol 2008;98:111-116(レベルⅢ)

11)Beiner ME, Gotlieb WH, Korach Y, Shrim A, Stockheim D, Segal Y, et al. Cystectomy for immature teratoma of the ovary. Gynecol Oncol 2004;93:381-384(レベルⅢ)

12)Ovarian Cancer Guideline(Version 1. 2013) . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

13)Mangili G, Sigismondi C, Lorusso D, Cormio G, Scollo P, Viganò R, et al. Is surgical restaging indicated in apparent stage IA pure ovarian dysgerminoma? The MITO group retrospective expe rience. Gynecol Oncol 2011;121:280-284(レベルⅢ)

14) Mahdi H, Swensen RE, Hanna R, Kumar S, Ali -Fehmi R, Semaan A, et al. Prognostic impact of lymphadenectomy in clinically early stage malignant germ cell tumour of the ovary. Br J Cancer 2011;105:493-497(レベルⅢ)


CQ 36

悪性卵巣胚細胞腫瘍に対して推奨される術後治療は?

推奨
ブレオマイシン,エトポシド,シスプラチンを用いた化学療法が強く推奨される(グレードA)

アルゴリズムへ


【目的】

悪性卵巣胚細胞腫瘍に対する術後治療と,推奨される化学療法のレジメンを検討する。

【解説】

現在の化学療法が開発される前の1970年代以前における悪性卵巣胚細胞腫瘍の報告では,手術のみの治療が行われた場合,進行例での治癒率はほぼ0%,Ⅰ 期でも5〜20% であった 1)。VAC 療法(ビンクリスチン+ アクチノマイシンD+ シクロホスファミド)の開発で治癒率は50% まで向上した 2)。主に精巣胚細胞腫瘍を対象に行われてきた臨床試験によって,ブレオマイシン,エトポシド,シスプラチンからなるBEP 療法が標準治療となり,治癒率は早期ではほぼ100%,進行例でも少なくとも75% 以上といえるまで治療成績は向上してきた 3)。よって,第Ⅲ相試験はないものの,悪性卵巣胚細胞腫瘍に対する化学療法は強く推奨できる。ただし,この良好な治療成績を保つためには,①むやみに薬剤投与量を減量しないこと,②むやみに薬剤を変更しないこと,③治療スケジュールを厳守することが肝要である。卵巣胚細胞腫瘍の約10 倍の発生頻度がある精巣胚細胞腫瘍では,肺毒性を懸念してブレオマイシンを省略する試み 4)や,腎毒性や消化器毒性を懸念してシスプラチンをカルボプラチンに代替する試み 5)は,いずれも有意な予後の悪化につながることが示されている。精巣胚細胞腫瘍に対するBEP 療法の標準治療としては,米国では通常,投与間隔について「当日の好中球数にかかわらずday 22 には次サイクル投与を開始する」と規定されており,また減量については「発熱性好中球減少が生じるか,血小板減少による出血が生じた場合のみにエトポシドを20% 減量する」と規定されている 6, 7)。より緩やかな,精巣胚細胞腫瘍に対する欧州のガイドライン 8)でも,次サイクル開始について「次サイクル開始予定日に発熱しているか,好中球数500/mm3 未満か,血小板数10 万/mm3 未満の場合に考慮するが,延長は3 日以内にとどめるべき」と規定されており,通常の固形腫瘍に対する化学療法とは全く異なることを理解しておく必要がある。

Ⅰa 期のディスジャーミノーマと,Ⅰ 期かつgrade 1の未熟奇形腫は,厳重な経過観察を行い再発した場合にBEP療法を行うという戦略でも良好な予後が期待できるとされている 1)。『小児がん診療ガイドライン2011 年版』 9)によると,小児(15 歳未満)の未熟奇形腫は,完全切除された場合には化学療法を行わず経過観察とすることが推奨されており(推奨グレードA),15 歳未満の症例に出会った場合は小児腫瘍医へのコンサルトを考慮する必要がある 10, 11)

一方,精巣腫瘍で行われているようなサイクル数同士の比較試験は行われていないが,3〜4サイクルが標準治療とされている。GOG78 試験 12)(主に早期の悪性卵巣胚細胞腫瘍を対象に行われたBEP 療法3 サイクルの単アーム試験)を根拠に,NCCN ガイドライン2014 年版では3〜4 サイクルと表記した上で3 サイクルを推奨している 13)。予後が比較的良好と考えられる場合は3 サイクル,不良と考えられる場合は4 サイクルとするようだが,明確な基準はない。投与サイクルを考慮する上で,ブレオマイシンの肺毒性とエトポシドによる二次発がんが重要である。ブレオマイシンの肺毒性は蓄積性であり,BEP 療法3 サイクルでの重篤な肺障害の発生率は0〜2% で,4 サイクル以上では6〜18% であることが知られているが,前述したようにブレオマイシンはkey drug の一つであるため,機械的に特定の投与量を上限とすることはしない。エトポシドによる二次性白血病のリスクも蓄積性であり,エトポシドの総投与量が2,000 mg/m2 未満での二次性白血病発症リスクは低く,1,868名の検討で8名(0. 4%)14)に過ぎないが,それ以上になると増加する。なお,ブレオマイシンの肺毒性を予防するための呼吸機能検査は,治療中に肺機能検査を反復しても感度も特異度も高くない 15, 16)ため予測に役立たない可能性があり,疑陽性により不要なブレオマイシン中断にもつながり得るため意義に乏しいとされており,NCCN ガイドライン2014 年版では開始前の呼吸機能検査のみが推奨されている。

レジメン同士の比較について,精巣胚細胞腫瘍では,エトポシド,イホスファミド,シスプラチンからなるVIP 療法とBEP療法が比較され,骨髄抑制は前者で強く 17),長期成績には差がない 17)ことが示されている。中・高リスク症例を対象に行われた,BEP 療法2サイクル後に自家末梢血幹細胞移植サポートを行う大量化学療法2 サイクルを行う群とBEP 療法4 サイクルを行う群を比較した試験で,大量化学療法の有用性は示されていない 18)

最後に,本CQ で言及したエビデンスの大部分は精巣の胚細胞腫瘍を対象に行われた臨床試験である。「むやみな変更・減量・延期をしない」などの原理原則は卵巣の胚細胞腫瘍に適応可能と考えるが,精巣のIGCCCG リスク分類に相当するようなリスク分類が卵巣の胚細胞腫瘍に現在は未だ存在しないため,①早期がんについて,どこからがBEP 療法の対象になるか(どこまでは経過観察可能か),②進行がんについて,どこからが4 サイクルの対象になるか(どこまでは3 サイクルでよいか),の2 点については,現時点での推奨はあくまで精巣胚細胞腫瘍についてのコンセンサスに基づいていることに留意されたい。

付記 悪性胚細胞腫瘍に対する放射線治療の意義

卵巣胚細胞腫瘍のうち,ディスジャーミノーマは精巣のセミノーマと同様,放射線感受性の高い腫瘍である。このため,シスプラチンを含む多剤併用療法が出現する以前の1980 年代半ばまでは,放射線治療はディスジャーミノーマ症例の多くで行われていた。当時の報告によると,Ⅰ〜Ⅱ期症例では全骨盤および腹部傍大動脈リンパ節領域への照射が,Ⅲ期症例では全腹部照射と縦隔・鎖骨上窩リンパ節への予防照射が行われた。全腹部照射およびリンパ節領域への予防照射では25〜30 Gy/ 3〜5 週が,全骨盤および腫大リンパ節には総線量40 Gy 程度が照射された。放射線治療成績は概して良好であり,Ⅰ〜Ⅲ期全体で80% 程度の5 年非再発生存率が報告されている 19)

しかし,1980 年代後半以降は,化学療法によってより良好な治療成績が得られたこと,放射線治療では消化器などの急性毒性が化学療法より強く,また妊孕性の温存も不可能であることなどから,ディスジャーミノーマに対する放射線治療はほとんど行われなくなった。現在では放射線治療は,化学療法が困難な症例に対する根治照射や,化学療法抵抗性の再発症例(CQ29 参照)に対しての対症的治療に限定されている。

【参考文献】

1)Gershenson DM. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25:2938-2943(レベルⅣ)

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CQ 37

悪性卵巣胚細胞腫瘍の初回化学療法後の再発例に対して推奨される治療は?

推奨
  1. シスプラチンにイホスファミド,エトポシド,ビンブラスチン,パクリタキセルなどを併用した3剤併用療法などが考慮される(グレードC1)
  2. Secondary debulking surgery(SDS)は,症例によっては考慮される(グレードC1)

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【目的】

悪性卵巣胚細胞腫瘍の再発例における治療の有効性について検討する。

【解説】

悪性卵巣胚細胞腫瘍の再発例における化学療法について,精巣腫瘍を参考に検討した。精巣原発が大多数を占める胚細胞腫瘍再発例での治療成績を参考にすると,シスプラチンを含む初回治療後に再発した症例に対し,VeIP療法(ビンブラスチン+ イホスファミド+ シスプラチン)またはVIP 療法(エトポシド+ イホスファミド+ シスプラチン)と腫瘍減量術との組み合わせで,20〜30% の長期無病生存率が得られている 1-3)さらに,自家骨髄移植や末梢血幹細胞移植下でのカルボプラチン,エトポシド,シクロホスファミドまたはイホスファミドを用いた大量化学療法などの報告もある 4-8)

初回化学療法終了後の再発例に対しては,さらなるシスプラチンを基本とした化学療法としてVeIP 療法,VIP 療法,TIP 療法(パクリタキセル+ イホスファミド+ シスプラチン)が推奨される 9)。化学療法終了4 週間以内のプラチナ不応例に対しては大量化学療法が治療の選択肢の一つとされるものの,その奏効率は低い 9, 10)。近年,パクリタキセルを含むTIP 療法が二次化学療法として施行され,63% の無再発生存率(平均観察期間69 カ月)が報告されているが 11),初回化学療法でCR が得られた症例(感受性腫瘍)を対象としているため,VeIP 療法あるいはVIP療法より優れているかは不明である。また,BEP抵抗性症例に対して二次化学療法としてTIP療法を行い,奏効率60%,無再発生存率38% の報告もある 12)。抵抗性腫瘍も含めた症例に対してTIP+大量化学療法(カルボプラチン,エトポシド)の第Ⅱ相試験もなされているが 13),3 年無病生存率は25% であり,他の大量化学療法の成績と差を認めていない。なお,『精巣腫瘍診療ガイドライン2009 年版』では,二次化学療法としてVeIP 療法やVIP 療法とならんでTIP 療法は推奨グレードB となっている 14)。さらに,NCCN の卵巣癌診療ガイドライン2014 年版でも,二次化学療法としてTIP 療法が推奨されている 15)

再発例や難治進行例に対するSDS の意義については議論があり 16, 17),奇形腫成分を有する症例や,化学療法2 サイクル終了後腫瘍マーカーの下降が鈍い症例に対しては,SDS の意義があるという報告もある 18)。また,化学療法抵抗性の症例に対して最大限の腫瘍減量術によって残存腫瘍径が1 cm 未満となった症例は,1 cm 以上の症例と比べて有意に生存率が良好とする報告もあり,症例によりSDS を行う場合もある 19, 20)

なお,化学療法抵抗性の再発症例に対しての対症的治療として,放射線治療は考慮される。

【参考文献】

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CQ 38

悪性卵巣胚細胞腫瘍治療後の経過観察で留意すべき点は?

推奨
  1. 卵巣機能障害が起こり得ることに留意する(グレードC1)
  2. エトポシド投与の際は二次発がんに留意する(グレードC1)

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【目的】

悪性卵巣胚細胞腫瘍で行われる抗がん剤治療が卵巣機能に与える影響と,二次発がんについて検討する。

【解説】

悪性胚細胞腫瘍は若年者に多いため,妊孕性温存治療が行われることが多い。また,多くの症例で抗がん剤が用いられるが,抗がん剤の多くは卵巣皮質の線維化と卵胞数の減少および卵胞成熟障害をきたすことが組織学的に証明されている 1)。臨床的にシクロホスファミドは卵巣毒性が強いことで知られているが,一般に治療開始時の患者の年齢,使用薬剤,蓄積投与量,投与期間が卵巣機能に影響を及ぼす因子として重要である。ただし,VAC 療法(ビンクリスチン+ アクチノマイシンD+ シクロホスファミド)やPVB 療法(シスプラチン+ ビンブラスチン+ ブレオマイシン),BEP 療法(ブレオマイシン+ エトポシド+ シスプラチン)での初回治療による卵巣機能障害は少ないと報告されている 2-7)。抗がん剤治療中の47 例中29 例(62%)で無月経となったが,治療終了後には43 例(91%)の症例で月経が再開したとの報告がみられる 1)。諸家の報告でも,治療後に80〜90% の症例で月経の再開がみられている 2, 3)。治療後に妊娠し健常児を得たという報告もあり,抗がん剤治療後の流産率,催奇形率,不妊症の発生率は,非治療例と比べて明らかな差はない 2, 4-10)

卵巣胚細胞腫瘍においては二次発がんについてのレビューはないが,精巣胚細胞腫瘍では,初回治療として3〜4サイクルのBEP 療法(エトポシド2,000 mg/m2)を受けた348 例中2 例がエトポシドに関連した白血病に罹患し,一方,3 サイクル(エトポシド1,500 mg/m2)の投与を受けた67 例では発症はなかったと報告されている 11)。さらに,BEP療法を受けた精巣胚細胞腫瘍212 例中4 例が急性白血病に,1 例が骨髄異形成症候群に罹患したとの報告もある 11, 12)。PVB療法を受けた胚細胞腫瘍127 例では二次発がんの合併症はみられておらず,エトポシド2,000 mg/m2 未満の投与例130 例では発症がないことから,エトポシド2,000 mg/m2 が二次発がん発症の閾値と考えられている 13)

二次性白血病を発症した場合,その予後は不良であり,また治療後2〜3 年に発症することが多いため,エトポシドを2,000 mg/m2 以上使用した症例の経過観察の際には二次発がんの発症に留意する必要がある 14)

付記 抗がん剤の卵巣毒性

化学療法後に無月経をきたすことが知られているが,悪性胚細胞腫瘍の治療に関しては,化学療法後に80〜90% の症例で月経の再開がみられている 15, 16)。また,卵巣癌において妊孕性温存手術が行われる症例があるが,術後にTC 療法(conventional TC 療法)を用いる症例もみられる。タキサン製剤と無月経の関連について,卵巣癌におけるデータは少ない 17)。 乳癌においては,タキサン製剤の永続的な卵巣毒性は少ないとの報告があるが,単剤での検討がなく,主に他の抗がん剤との併用によるデータであるため,妊孕性温存を希望する症例におけるタキサン製剤の使用には慎重な対応が必要である 18-20)

一方,GnRH アナログや経口避妊薬により卵巣機能を抑制することで,抗がん剤の卵巣毒性から保護するという報告がある 21-23)。乳癌に対するGnRH アナログによる卵巣機能温存が有効であるかどうかのランダム化比較試験もみられるが,未だ一定した見解は得られていない 24)。参考に,抗がん剤による卵巣毒性に関するリスク別分類を示した(表13)。

表13 抗がん剤の卵巣毒性
リスク発生頻度 抗がん剤
高度 シクロホスファミド
イホスファミド
ダカルバジン
中等度 シスプラチ
カルボプラチン
ドキソルビシン塩酸塩(アドリアマイシン)
エトポシド
ベバシズマブ 25)
軽度または発生しない アクチノマイシンD
ビンクリスチン
メトトレキセート
フルオロウラシル
ブレオマイシン
データなし パクリタキセル *
ドセタキセル
ゲムシタビン
イリノテカン

*ラットを用いた実験では,パクリタキセルの卵巣毒性は軽度あるいは一過性との報告がある 26)

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第7章 性索間質性腫瘍

総 説

『卵巣腫瘍取扱い規約 第1 部』(第2 版,2009 年) 1)では,性索間質性腫瘍sex cord-stromal tumor の分類はWHO 分類第3 版(2003 年) 2)に準拠している。本章の対象は境界悪性腫瘍である顆粒膜細胞腫(成人型,若年型),中分化型セルトリ・間質細胞腫瘍,ステロイド細胞腫瘍(ライディッヒ細胞腫,間質性黄体腫を除く),ギナンドロブラストーマ,悪性腫瘍である線維肉腫,低分化型セルトリ・間質細胞腫瘍である 1)。なお,新たな分類であるWHO 分類第4 版(2014 年)に関しては,本ガイドラインにおける基本的事項を参照されたい。

各腫瘍の頻度は,顆粒膜細胞腫が悪性卵巣腫瘍の2〜5%,悪性性索間質性腫瘍の70%を占め,成人型が95%,若年型が5% である 3)。本邦での頻度は,2000〜2011 年の12 年間における日本産科婦人科学会婦人科腫瘍委員会の報告によると,境界悪性腫瘍を含む悪性卵巣腫瘍49,295 例中,顆粒膜細胞腫は907 例で1.8%,セルトリ・間質細胞腫瘍(中分化型+ 低分化型)は159 例で0. 3%,線維肉腫は23 例で0. 1% であった。以上の各腫瘍の頻度を考慮すると,文献から治療や予後に関するエビデンスが多少なりとも得られるのは顆粒膜細胞腫とセルトリ・間質細胞腫瘍のみで,本章ではこの両腫瘍を対象にした(CQ39〜CQ41)。

性索間質性腫瘍の臨床像は多彩である。発症年齢は,成人型顆粒膜細胞腫は閉経前後に好発するが,若年者から高齢者まで幅広い年齢層に発症する。若年型顆粒膜細胞腫は90% が思春期前の発症である 3)。一方,セルトリ・間質細胞腫瘍は,その75% が30 歳以下に発生し,50 歳以上は10% 以下である 4)

顆粒膜細胞腫は,約半数例にエストロゲン産生による不正性器出血や月経異常がみられ,腹痛,腹部膨満感や腫瘤感も比較的高頻度にある。また,腫瘍の茎捻転や被膜破綻による急性腹症例や多量の腹水例の報告もみられる。腫瘍径は10 数cm 大が多いが,ミクロレベルから40 cm 大まで存在し,その肉眼所見は充実性とは限らず嚢胞性もみられる。血清エストラジオール値は約70% の症例で異常高値を示すとの報告がある 3)。したがって,約30% の症例ではエストラジオール値は異常を示さないと考えられることから,低値を本腫瘍の除外診断の根拠とすることはできない。好発年齢や腫瘍の肉眼所見の類似性から本腫瘍は卵巣癌との鑑別が極めて重要と考えられるが,その多彩な臨床像から,鑑別診断が困難な例も少なからず存在すると考えられる 5)

中・低分化型のセルトリ・間質細胞腫瘍の多くはアンドロゲンを産生し,1/ 3 以上の症例で男化徴候がみられる。稀にエストロゲンの産生を伴う。腫瘍の大きさは報告例の平均は13.5 cm だが,ミクロレベルから最大例は50 cm 大である。その性状は,58% が充実性,4% が嚢胞性,残り38% が混在型である。また,手術時に腫瘍の被膜破綻が15% にみられる 4)

性索間質性腫瘍の臨床進行期は,79〜91% の症例がⅠ 期で,95% が片側性とされる 3)。予後は,SEER によると,5 年生存率はⅠ・Ⅱ期症例が95% と良好だが,Ⅲ・Ⅳ期症例では59% と良好とはいえない 6)。Ⅲ・Ⅳ期症例の予後を考慮すると,初回手術時に卵巣癌と同様の正確なsurgical staging の施行が必要と考えられる 7, 8)CQ39)。また,顆粒膜細胞腫では,子宮内膜増殖症が50% 前後,子宮内膜癌が10% 以下の頻度で合併すると報告されている 3)。したがって,顆粒膜細胞腫が疑われる症例では術前の子宮内膜の評価は必須であり,さらに,子宮摘出例においては手術中に摘出子宮の内膜の評価が重要である。子宮内膜癌合併例においては,子宮体癌としての手術も必要となる。子宮体癌の手術に関しては『子宮体がん治療ガイドライン2013年版』を参照されたい 9)

セルトリ・間質細胞腫瘍の症例の進行期別の頻度は,Ⅰ 期が97. 5% を占め,Ⅱ期が1.5%,Ⅲ期が1% で,95% 以上の症例が片側性とされる。分化度からみた頻度は,高分化型が11%,中分化型が54%,低分化型が13% で,異所性成分が22% の症例に認められ,その中で臨床的に悪性の経過をとる症例は,高分化型には認められないものの,中分化型の11%,低分化型の59%,異所性成分を伴った腫瘍の19% 4)とされる。

【参考文献】

1)日本産科婦人科学会・日本病理学会編.卵巣腫瘍取扱い規約 第1 部(第2 版).金原出版,東京,2009(規約)

2)Tavassoli FA, Deville P. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press, Lyon, 2003(規約)

3)Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, Insinga A. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol 2007;25:2944-2951(レベルⅣ)

4)Young RH, Scully RE. Ovarian Sertoli -Leydig cell tumors. A clinicopathological analysis of 207 cases. Am J Surg Pathol 1985;9:543-569(レベルⅢ)

5)Pectasides D, Pectasides E, Psyrri A. Granulosa cell tumor of the ovary. Cancer Treat Rev 2008;34:1-12(レベルⅣ)

6)Zhang M, Cheung MK, Shin JY, Kapp DS, Husain A, Teng NN, et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovary -an analysis of 376 women. Gynecol Oncol 2007;104:396-400(レベルⅢ)

7)Ovarian Cancer Guideline(Version 1. 2014) . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

8)Park JY, Jin KL, Kim DY, Kim JH, Kim YM, Kim KR, et al. Surgi cal staging and adjuvant chemotherapy in the management of patients with adult granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 2012;125:80-86(レベルⅢ)

9)日本婦人科腫瘍学会編.初回治療.子宮体がん治療ガイドライン2013 年版(第3 版).金原出版, 東京,2013(ガイドライン)


CQ 39

性索間質性腫瘍に対して推奨される手術術式は?

推奨
  1. 卵巣癌に準じて,両側付属器摘出術+子宮全摘出術+ 大網切除術に加え,腹腔細胞診,骨盤・傍大動脈リンパ節郭清(生検),腹腔内各所の生検が考慮される。ただし,リンパ節郭清(生検)は省略可能である(グレードC1)
  2. 妊孕性温存が必要な症例では,患側付属器摘出術+ 大網切除術+ 腹腔細胞診に加え,腹腔内精査が考慮される((グレードC1)

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【目的】

性索間質性腫瘍に対して推奨される手術術式を検討する。

【解説】

本腫瘍で最も頻度が高い顆粒膜細胞腫では,臨床進行期Ⅰ・Ⅱ期症例の5 年生存率は95% と良好だが,Ⅲ・Ⅳ期症例では59% と良好とはいえない 1)ため,性索間質性腫瘍の手術は,卵巣癌に準じたstaging laparotomy に加えて,腹膜播種病巣があれば病巣の完全摘出を目指した最大限の腫瘍減量術(debulking surgery)を行う 2-4)。本腫瘍におけるリンパ節郭清(生検)に関しては,後方視的になされた3 つの報告において,合計130 例の初回治療中に施行されたリンパ節切除例の中で転移陽性例がないことから 4-6),リンパ節郭清(生検)は省略可能である 3)。ただし,本腫瘍はその臨床的特徴から術前の卵巣癌との鑑別が困難な場合があると想定され,また,組織型によっては術中の迅速病理組織学的診断の精度が高くないとの指摘もあることから 7),卵巣癌との鑑別が困難な症例においてはリンパ節郭清(生検)も含んだstaging laparotomy を施行すべきである 3)

妊孕性温存手術に関しては,顆粒膜細胞腫やセルトリ・ライディッヒ細胞腫の95%は片側性で,Ⅰ期の予後は良好である 8)。また,SEER では,Ⅰ 期症例において付属器摘出術のみが施行された71 例と,付属器摘出術に加え子宮を摘出した61 例とでは生存率に差はないとの報告もあることから 9),Ⅰa 期であれば対側卵巣の温存は可能と判断される。なお,対側卵巣の生検を支持している報告はない。Ⅰc期以上の場合,再発例が増加する報告 10)があるため,対側卵巣の温存には慎重な対応が必要である。

【参考文献】

1)Zhang M, Cheung MK, Shin JY, Kapp DS, Husain A, Teng NN, et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovary -an analysis of 376 women. Gynecol Oncol 2007;104:396-400(レベルⅢ)

2)Schumer ST, Cannistra SA. Granulosa cell tumor of the ovary. J Clin Oncol 2003;21:1180-1189(レベルⅣ)

3)Ovarian Cancer Guideline(Version 1. 2014) . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

4)Park JY, Jin KL, Kim DY, Kim JH, Kim YM, Kim KR, et al. Surgi cal staging and adjuvant chemotherapy in the management of patients with adult granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 2012;125:80-86(レベルⅢ)

5)Thrall MM, Paley P, Pizer E, Garcia R, Goff BA. Patterns of spread and recurrence of sex cord-stromal tumors of the ovary. Gynecol Oncol 2011;122:242-245(レベルⅢ)

6)Brown J, Sood AK, Deavers MT, Milojevic L, Gershenson DM. Pat terns of metastasis in sex cord-stromal tumors of the ovary:can routine staging lymphadenectomy be omitted? Gynecol Oncol 2009;113:86-90(レベルⅢ)

7)Pectasides D, Pectasides E, Psyrri A. Granulosa cell tumor of the ovary. Cancer Treat Rev 2008;34:1-12(レベルⅣ)

8)Young RH, Scully RE. Ovarian Sertoli -Leydig cell tumors. A clinicopathological analysis of 207 cases. Am J Surg Pathol 1985;9:543-569(レベルⅢ)

9)Zhang M, Cheung MK, Shin JY, Kapp DS, Husain A, Teng NN, et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovary -an analysis of 376 women. Gynecol Oncol 2007;104:396-400(レベルⅢ)

10)Sun HD, Lin H, Jao MS, Wang KL, Liou WS, Hung YC, et al. A long-term follow-up study of 176 cases with adult-type ovarian granulosa cell tumors. Gynecol Oncol 2012;124:244-249(レベルⅢ)


CQ 40

性索間質性腫瘍に対して推奨される術後治療は?

推奨
  1. 化学療法としては,プラチナ製剤を含むレジメンが考慮される(グレードC1)
  2. 放射線治療も考慮される((グレードC1)

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【目的】

性索間質性腫瘍に対して推奨される術後治療を検討する。

【解説】

性索間質性腫瘍に対する化学療法は第Ⅲ相臨床試験が施行されていないため,治療的意義は証明されていないのが現状である。したがって,具体的なレジメンの推奨も困難である。しかし,以下に示す進行・再発例を対象とした2 つの臨床試験では比較的高い奏効率が示されていることから,本腫瘍に対するプラチナ製剤を含む化学療法は有効と考えられる。

EORTC のPVB 療法(シスプラチン+ ビンブラスチン+ ブレオマイシン)は顆粒膜細胞腫の38 例が対象で,初回治療例7 例,既往に12 例の放射線治療と3 例の化学療法を含む再発例が31 例である。奏効率はCR12 例,PR 11 例で,61% であったが,有害事象はGrade 3・Grade 4 の白血球減少が66% に認められている 1)。GOG のBEP 療法(ブレオマイシン+ エトポシド+ シスプラチン)は,初回治療16 例,再発例41 例の57 例を対象とし,顆粒膜細胞腫が48 例を占めている。奏効率は37% であったが,有害事象はブレオマイシンによる治療関連死亡の1例に加えて,Grade 3・Grade 4 の顆粒球減少が79% に認められている 2)

PVB,BEP 療法以外の治療法としては,2005 年には後方視的検討ながら30例の測定可能病変を有する再発症例に対し,タキサン製剤による治療成績が報告された 3)。奏効率はタキサン製剤の単剤が18%,プラチナ製剤との併用療法が54% で,有害事象はGrade 4の好中球減少が11% に認められている。

化学療法の対象としては,初回手術時に残存病巣が存在する症例,再発例や臨床進行期Ⅰ 期の高リスク群およびⅡ期以上の,再発リスクが高いと判断される症例とした。再発のリスク因子としては,文献的には進行期,腫瘍径,年齢,核分裂像,組織学的分化度などが挙げられているが,大半の研究で支持されているのは進行期と残存病巣の存在で,他の因子に関しては統一した見解は得られていない。Ⅰ 期症例における再発のリスク因子は,NCCN ガイドライン2014 年版 4)では腫瘍の破綻,腫瘍径が10〜15 cm 以上,低分化型セルトリ・間質細胞腫瘍,異所性成分を含む中分化型セルトリ・間質細胞腫瘍である。

性索間質性腫瘍に対する放射線治療は,病巣が限局している症例を選択し施行する。術後治療や再発腫瘍に対する放射線治療の前方視的な臨床試験は存在しない。後方視的には,進行・再発例で測定可能病変がある14 症例に対する放射線治療の報告では,6 例(43%)で病巣の消失が認められている 5)。また,術後の31 例に対して放射線治療を行った報告では,放射線治療を行わなかった症例に比べて無病生存期間が延長したとされている 6)。さらに,別の報告では,再発例における症状緩和を目的とした局所照射も有効とされている 7)。したがって,症例を選択すれば,治療手段の一つになり得る。NCCN ガイドライン2014 年版を参照すると,初回手術時に残存病巣が存在する症例,再発例や臨床進行期Ⅱ期以上の再発リスクが高いと判断される症例が放射線治療の対象である 4)

【参考文献】

1)Pecorelli S, Wagenaar HC, Vergote IB, Curran D, Beex LV, Wiltshaw E, et al. Cisplatin(P) , vinblastine(V)and bleomycin(B)combination chemotherapy in recurrent or advanced granulosa(-theca)cell tumours of the ovary. An EORTC Gynaecological Cancer Coop erative Group study. Eur J Cancer 1999;35:1331-1337(レベルⅢ)

2)Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA, Roth LM. Bleomycin, etoposide, and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal malignancies:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999;72:131-137(レベルⅢ)

3)Brown J, Shvartsman HS, Deavers MT, Ramondetta LM, Burke TW, Munsell MF, et al. The activity of taxanes compared with bleomycin, etoposide, and cisplatin in the treatment of sex cord-stromal ovarian tumors. Gynecol Oncol 2005;97:489-496(レベルⅢ)

4)Ovarian Cancer Guideline(Version 1. 2014) . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(ガイドライン)

5)Wolf JK, Mullen J, Eifel PJ, Burke TW, Levenback C, Gershenson DM. Radiation treatment of advanced or recurrent granulosa cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 1999;73:35-41(レベルⅢ)

6) Hauspy J, Beiner ME, Harley I, Rosen B, Murphy J, Chapman W, e t al. Role of adjuvant radio-therapy in granulosa cell tumors of the ovary. Int J Radiat Onc ol Biol Phys 2011;79:770-774(レベルⅢ)

7)E C, Samant R, Fung MF, Le T, Hopkins L, Senterman M. Palliat ive radiotherapy for recurrent granulosa cell tumor of the ovary:a report of 3 cases with radi ological evidence of response. Gynecol Oncol 2006;102:406-410(レベルⅢ)


CQ 41

性索間質性腫瘍治療後の経過観察で留意すべき点は?

推奨
卵巣癌に準じた対応が必要である。さらに,顆粒膜細胞腫では,治療後10 年以上の長期的な経過観察が考慮される(グレードC1)

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【目的】

性索間質性腫瘍の治療後の経過観察にはエビデンスがないため,卵巣癌に準じた対応が必要である。顆粒膜細胞腫における経過観察の留意点を検討する。

【解説】

顆粒膜細胞腫においては,再発までの期間に関して中央値が5 年,10 年以上経過してからの再発も多いという報告があり 1),治療後は10年以上の経過観察が必要である。顆粒膜細胞腫の経過観察で用いる腫瘍マーカーはエストラジオール,インヒビンB 2),抗ミュラー管ホルモン(anti-müllerian hormone;AMH) 3)が挙げられる。エストラジオールの産生には莢膜細胞の存在が必要であることから,エストラジオールは卵巣温存例以外では,臨床経過を反映していない可能性がある 4)。インヒビンB やAMHが治療経過の観察や治療後の経過観察に有効であるとの報告 3)があるが,現在のところ保険適用外である。

【参考文献】

1)Lee YK, Park NH, Kim JW, Song YS, Kang SB, Lee HP. Characteri stics of recurrence in adult-type granulosa cell tumor. Int J Gynecol Cancer 2008;18:642-647(レベルⅢ)

2)Mom CH, Engelen MJ, Willemse PH, Gietema JA, ten Hoor KA, de Vries EG, et al. Granulosa cell tumors of the ovary:the clinical value of serum inhibin A and B levels in a large single center cohort. Gynecol Oncol 2007;105:365-372(レベルⅡ)

3)Geerts I, Vergote I, Neven P, Billen J. The role of inhibins B and antimüllerian hormone for diagnosis and follow-up of granulosa cell tumors. Int J Gynecol Cancer 2009;19:847-855(レベルⅢ)

4)Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, Insinga A. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol 2007;25:2944-2951(レベルⅣ)


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