肺癌診療ガイドライン2021 年版 第1 部（肺癌の分類〜Ⅱ）

肺癌の分類

Ⅰ．肺癌の診断

総論

肺癌の診断（病理・細胞診断の総論は後述）

解説

1）危険因子と臨床症状，検出方法について

肺癌は日本人における癌死の第1 位であり，発生率は50 歳以上で急激に増加する。喫煙は危険因子の1 つであり，非喫煙者に比べて，喫煙者が肺癌になるリスクは男性で4.4 倍，女性で2.8 倍と高い1）。喫煙開始年齢が若いほど，喫煙量が多いほど，肺癌リスクは高くなる2）。喫煙の他に慢性閉塞性肺疾患，間質性肺炎，アスベスト症などの吸入性肺疾患，肺癌の既往歴や家族歴，年齢，肺結核なども肺癌リスクを高めると報告されている3）。肺癌に特徴的な臨床症状はないが，咳嗽，喀痰，血痰，発熱，呼吸困難，胸痛といった呼吸器症状がみられることもある。このような危険因子例・有症状例に対しては，肺癌検出のための検査を行う。なお，本項の「検出」は有症状または二次検診の症状を対象としており，検診とは異なる。

最初に行うべき検査は胸部X 線で，胸部X 線で異常がある場合は，胸部CT を行う。胸部CT は，肺癌を検出する形態診断法として，現時点で最も有力な検査である。肺癌の検出には，胸部X 線，胸部CT 以外にも，喀痰細胞診や腫瘍マーカー，FDG-PET などを組み合わせて検出する場合もある。なお，本項で推奨されている検査の中には，施設によっては一部施行不可能なものも存在するが，その場合には近隣施設と連携して行うことが勧められる。

2）質的画像診断

検診などのスクリーニング検査や臨床症状によって撮影された胸部X 線で肺癌を疑う所見を得た場合，CT でその存在の確認と病変の性状を評価しなければならない。

CT にて3 cm を超える肺病変で肺癌を疑う場合には，良悪性の鑑別診断のため必ず確定診断を行う。3 cm 以下の結節では確定診断が不要な良性病変である可能性もあり，良悪性の鑑別を行うために質的画像診断が施行される。質的画像診断として，まず，肺結節部の高分解能CT（薄層CT）を行う。高分解能CT は，病変部を拡大し，高周波強調で再構成した2 mm 以下の薄いスライス厚のCT 画像である。多列検出器型CT 装置が普及した現在では，通常，撮影した画像から再度撮影することなく，当該生データを用いて容易に高分解能CT が再構成できる。高分解能CT では病理像に対応した特徴的な画像所見がみられ，肺結節の良悪性鑑別に有用な情報を得ることが可能であり，結節の周囲の既存構造も明瞭に描出されることから，結節周囲の血管，小葉間隔壁，胸膜などとの関係も観察することができる4）～7）。充実型結節において，均一あるいは中心部の粗大石灰化，層状の石灰化を伴う場合や，確実な脂肪濃度を認めた場合には，炎症後の肉芽腫や過誤腫などの良性結節と診断できる8）。一方，結節にスピキュラやノッチ，胸膜陥入，辺縁部の境界明瞭なすりガラス部分が認められた場合，あるいは不整な壁を有する空洞性結節の場合には，肺癌を疑って確定診断を行う8）。また，胸膜下の境界明瞭な小さな充実型結節が，perifissural nodule と称される一連の性状を呈していれば，肺内リンパ節などの良性結節と診断可能である7）。

高分解能CT で良性結節と診断できる確実な所見がなく，積極的に肺癌を疑う所見も認められない充実型結節や，肺気腫・肺線維症・担癌患者など肺悪性腫瘍の高危険群に生じた非特異的な充実型結節の場合には，確定診断を行う前に質的画像診断として造影CT やMRI，FDG-PET/CT を行う場合がある。造影CT やFDG-PET/CT は日本でもよく行われているが，MRI 検査は欧米では結節の良悪性の鑑別診断に有効との報告があるものの日本ではこの目的で行っている施設は限られている。これらの検査で肺癌を疑う所見が認められた場合には，確定診断に進む。一方，これらの検査を行っても良性結節と診断できないか，肺癌が否定しきれない充実型結節やすりガラス影を伴う結節では，高分解能CT での結節の大きさや性状，患者背景の危険因子の有無に応じて，一定間隔の経過観察を行う。

3）確定診断

胸部CT，造影CT，MRI，PET/CT などの画像診断は良悪性の鑑別に有用であるが，肺癌の確定診断には病変部から採取した組織もしくは細胞による病理診断が必要である。肺癌は組織型，ドライバー遺伝子の有無，PD-L1 の発現状況などにより治療方針が異なるため，一部の手術例を除き，治療開始前に確定診断を行う。確定診断のための方法には，気管支鏡検査・生検，経皮針生検，胸腔鏡検査・胸膜生検，外科的肺生検などがあるが，簡便で低侵襲な検査から実施することが原則である。さらに各検査の診断率・感度・特異度や合併症率だけではなく，各施設での普及度や術者の習熟度などの状況も加味したうえで，それぞれの検査の必要性や優先度を検討し，確定診断方法を選択することが必要である。

4）病期診断

肺癌はTNM 分類による病期診断により予後予測が可能で，病期分類に従い治療方針を決するため，肺癌と診断した場合に病期診断は必須である。

従来は胸腹部造影CT に加え，骨シンチグラフィ，頭部MRI などの検査を行い，病期診断を行うことが通常であったが，FDG-PET/CT の急速な普及により，病期診断，特にリンパ節転移（N 因子），遠隔転移（M 因子）はより正確な診断が可能となっている。しかし，FDG 集積の偽陽性，偽陰性も一定数認めるため，結果の解釈には注意が必要で，特に抗酸菌感染症の多い本邦では，肺野の結節や縦隔リンパ節を含め，FDG 集積を認めても偽陽性を念頭に慎重に判断することが求められる。近年はEBUS-TBNA やEUS-FNA など，縦隔リンパ節に対して比較的低侵襲な組織学的検査のエビデンスも蓄積されており，画像診断でリンパ節転移や遠隔転移を疑った症例には，組織学的な診断を追加することも検討すべきである。

一方，いずれの検査も簡便で低侵襲な検査から実施することが原則であり，各施設での検査の普及度や習熟度などの状況も加味して，各検査の必要性や優先度を検討することが必要である。

5）分子診断

キナーゼ阻害薬は，蛋白質リン酸化酵素（キナーゼ）の働きを抑制する薬剤であり，癌細胞で起こっているキナーゼの過剰な活性化を阻害することで高い治療効果を示す。ドライバー遺伝子異常を有する非小細胞肺癌患者に対して，それぞれ標的分子に対するキナーゼ阻害薬は，ORR やPFS において有効性が示されている。10 種類のドライバー遺伝子について解析した前向き研究では，733 人中466 人（64％）にいずれかのドライバー遺伝子異常を認め，そのうち，各々の分子標的治療を受けた群で有意に全生存期間が延長していた9）。以上より，ドライバー遺伝子変異/転座陽性例に対しては，それらを標的としたキナーゼ阻害薬の投与機会を逸しないことが重要である。

免疫チェックポイント阻害薬は，腫瘍免疫における調節因子であるPD-1 などの免疫チェックポイント分子を標的とした抗体薬である。PD-L1 発現を有する非小細胞肺癌患者に対して，ペムブロリズマブ，アテゾリズマブの単剤治療の有効性が示されている。

Ⅳ期非小細胞肺癌の治療方針は，「ドライバー遺伝子変異/転座陽性」「ドライバー遺伝子変異/転座陰性，PD-L1 高発現」「ドライバー遺伝子変異/転座陰性，PD-L1 TPS 50%未満，もしくは不明」のサブグループ毎に治療内容が提示されている。組織診断が確定した後に，病期診断と並行して遺伝子異常の有無とPD-L1 の発現状況を確認する必要がある。

また，マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌にペムブロリズマブの有効性が報告されており，その適応を判定するための補助診断としてMSI 検査も提案される。これらのドライバー遺伝子やMSI検査においては，それぞれの項目に対するコンパニオン検査に加えて，複数遺伝子を対象にコンパニオン診断機能を有する遺伝子パネル検査が承認されている。また，がんゲノムプロファイリングを目的に行う遺伝子パネル検査においても，コンパニオン検査が存在する遺伝子の異常が検出された場合は，エキスパートパネルで推奨され担当医が適切と判断すれば，コンパニオン検査を行うことなく当該遺伝子異常に対する承認薬の投与が可能である。

各検査の詳細に関しては，日本肺癌学会「肺癌患者におけるEGFR 遺伝子変異検査の手引き」「肺癌患者におけるALK 融合遺伝子検査の手引き」「肺癌患者におけるPD-L1 検査の手引き」「肺癌患者におけるROS1 融合遺伝子検査の手引き」「肺癌患者におけるBRAF 遺伝子変異検査の手引き」「肺癌患者における次世代シークエンサーを用いた遺伝子パネル検査の手引き」「肺癌患者におけるMETex14 skipping 検査の手引き」（日本肺癌学会ホームページ：各種ガイドライン）を参照すること。

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• CQ一覧

解説

肺は転移の多い臓器であり，原発性と転移性の鑑別は治療方針決定に重要な情報である。病歴聴取，既往腫瘍組織との比較検討に加え，複数の組織型および臓器特異的マーカーを用いる免疫染色の有用性が報告されている。

免疫染色は有力な補助診断手法である一方で，いずれの抗体も感度，特異度で完璧なマーカーはないため，形態，経過を合わせて総合的に判断する必要がある。

組織型の決定に関する事項はCQ16 を参照のこと。

原発巣と転移巣で組織型の異なる場合は，一般的には別の腫瘍として取り扱われる1）～4）。昨今の遺伝子パネル検査の検体保管の観点などからは，臨床的，形態学的に転移性腫瘍として矛盾しない場合は，免疫染色による確定の必要性は必ずしも高くなく，鑑別が困難な場合は免疫染色を行うことを推奨する。ドライバー遺伝子変異陽性肺癌の場合，治療経過中に腺癌から小細胞癌への形質転化をきたす例も知られているので注意も必要である5）。

1）腺癌の場合

転移の可能性のある場合，CK7，CK20 の染色性である程度の見当を付けることができる1）3）。肺に転移をきたしやすい癌として，大腸癌，乳癌が挙げられるが，その他，膵臓，前立腺，子宮内膜，卵巣，腎臓などあらゆる臓器の悪性腫瘍が鑑別の対象として挙げられる6）。形態学的特徴である程度の鑑別は可能であるが，大腸癌では，CDX2，villin，SATB2，β-catenin が，乳癌では，GATA3，ER，GCDFP15，Mammaglobin が，甲状腺癌ではthyroglobulin，PAX8 が，子宮体癌や卵巣癌ではPAX8，WT-1，CA125，ER が，前立腺ではNKX3.1，PSA，AR が，それぞれ臓器特異的マーカーとしての有用性が報告されているが，限界もあるので注意が必要である1）3）7）～12）。

乳癌，甲状腺癌は長期再発例があり，病歴とともに免疫染色は有力な補助診断法である。

TTF-1 は肺腺癌で特異性の高いマーカーではあるが，クローンにより感度，特異度が異なること，他臓器の腺癌でも陽性となること13）14）に注意が必要である15） （CQ16 参照）。Napsin A は肺腺癌で特異性が高いが3）14），感度はやや低く，また腎細胞癌，卵巣明細胞腺癌にも陽性になるなど，注意が必要である8）14）16）～18）。HNF4αは，肺の浸潤性粘液性腺癌で高率に陽性となり良悪性の鑑別には有用性が高いが，消化管，膵臓，肝臓，胆道の腺癌でも陽性となるため特異性は低い1）19）20）。

2）扁平上皮癌の場合

扁平上皮癌は，臓器特異的マーカーはなく，転移か原発かの鑑別に有用な指標は少ない21）。子宮頸部扁平上皮癌および頭頚部癌の一部ではHPV 感染が関与していることから，HPV 感染の代替指標としてのp16 INK4a の発現異常が補助的に用いることができる。ただし，稀に肺扁平上皮癌でもp16 INK4a が過剰発現することもある22）。胸腺癌の場合は，CD5，CD117（c-KIT）が有用であるが，頻度は低いが肺扁平上皮癌でも陽性となる。

3）組織型が不明確な場合

低分化癌や採取量が少ない場合，TTF-1，p40 で組織型を推定するとともに，いずれも陰性の場合は，中皮腫（Calretinin，D2-40，WT-1），膀胱癌（GATA3，Uroplakin-Ⅲ，Uroplakin-Ⅱ），腎癌（PAX2，PAX8，CD10，RCC Ma），肝細胞癌（AFP，Glypican3，Hep-par-1，Arginase-1，CD10），胚細胞腫瘍（SALL4，OCT4，Glypican3）などの可能性を考慮して検索してもよい1）3）6）。

4）小円形細胞腫瘍の場合

肺の小細胞癌との鑑別として，リンパ腫（CD45/LCA，CD3，CD20 など），円形細胞肉腫，悪性黒色腫（S100，Melan A，HMB45，SOX10）は重要である。小円形細胞腫瘍では，検体採取による挫滅の影響が大きく，形態学的観察が困難な場合が多いことと，各疾患での治療方針が大きく異なるため，疾患特異的マーカーを用いることが強く推奨される。

5）肉腫あるいは肉腫様腫瘍の場合

軟部腫瘍の肺転移の他に，肉腫様癌，中皮腫を鑑別する必要がある（第2 部．悪性胸膜中皮腫診療ガイドラインを参照）。軟部腫瘍の鑑別は多岐にわたるが，組織型特異的マーカーの有用性が高いため，適切に用いると効果的である。

以上より，エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うことを強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

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• CQ一覧

解説

主病変の診断が術前に得られておらず，手術方針の決定に診断が必要である場合，術中迅速診断を依頼することができる。主病変に対する迅速診断の正診率は一般に高く，良悪性の判定，癌か肉芽腫かといった大まかな区別も含めるなら，永久標本との不一致率は1～3％程度と低く，判定保留率は3～5％程度とする報告が複数ある1）～3）。しかしながら，永久標本における診断と迅速診断との不一致が低率ながらも存在することには十分留意すべきである。また，迅速診断の正診率には腫瘍の種類や大きさなども影響し，例えばカルチノイド4），硬化性肺胞上皮腫5），線毛性粘液結節性乳頭腫（細気管支腺腫）6）における正診率はやや低く，また1 cm 以下の主病変に対する迅速診断での正診率は1 cm を超える病変のものより低いとするデータがある2）。さらに，永久標本での診断と同様の詳細な予後予測因子の判定を迅速診断に期待するのは難しい。例えば，腺癌における浸潤の有無や浸潤の範囲については，正診率が低い傾向があり7）～13），非浸潤性腺癌や微少浸潤腺癌の診断を術中迅速で正確に行うことは容易でない。さらに，腺癌の分類に用いられる優勢浸潤パターンやいわゆるSTAS の有無についても，迅速と永久標本での評価不一致が多く13）～18），推奨しない。なお，迅速診断検体採取においては胸膜との関係などに留意しpT 評価に支障をきたさない採取を心がける。また迅速検査として未固定組織を扱う場合には，安全キャビネット内の処理を原則とし，感染症が特に疑われる場合には細胞診を優先して暴露を減らすなどの工夫や細菌学的検査を行うことが望ましい。

以上よりエビデンスの強さはD，また総合的評価では行うことを強く推奨（1 で推奨）できると判断した。

下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

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• CQ一覧

解説

肺癌取扱い規約第8 版では，胸水細胞診（E）で陽性例はpM1a に相当する。一方，術中の胸腔内洗浄細胞診（pleural lavage cytology；PLC）は，非小細胞肺癌の術中肺切除とリンパ節廓清前の開胸時（PLC-pre）や肺切除後の閉胸時（PLC-post）に行われている1）～11）。PLC 検査は術中に生理食塩水を胸腔内に注入して回収する安全な検査である。また，PLC 時の胸腔内を洗浄する生理食塩水の量は，20 mL，50 mL，100 mL，200 mL，500 mL，1,000 mL と様々な報告がある1）～6）8）～10）12）13）。このPLC 検査は悪性胸水や胸膜播種には至らないpM1a の前段階の状態を把握できる検査であり，患者の予後に大きな影響を及ぼす。

実際に術中非小細胞肺癌の肺切除後に行われるPLC-post の陽性率は，2.5～13.1％1）～6）8）10）12），肺切除前に行われるPLC-pre の陽性率は，1.5～5.3％5）6）8）9）12）13）と報告されている。PLC-post の陽性率はPLC-pre と比較して若干高い傾向が認められる。また，術中PLC を実施した4,171 例の検討では5.2％が陽性11），8,763 例のメタアナリシスの解析では5.8％が陽性7）と陽性率が類似した結果も報告されている。

予後に関してPLC-post の検討では，PLC 陽性群では5 年生存率21.4～43.0％に対し，PLC 陰性群では58.3～71.1％で，PLC 陽性群は陰性群と比較して有意に予後不良と報告されている1）4）5）8）12）。10 年生存率でも，PLC 陽性群は25％に対し，PLC 陰性群が58％であり，同様にPLC 陽性群は予後不良である4）。この中でも，特にⅠ期の5 年生存率は，PLC 陽性群が43～60％であるのに対し，PLC 陰性群は81～90％1）6）12）と，有意に予後不良であるが，一方でⅡ-Ⅳ期では予後に関係しないことが報告されている3）4）。PLC-pre の検討でも5 年生存率は，PLC 陽性群で37～44.1％と陰性群と比較して予後不良である5）8）12）13）。また，PLC 全体の検討では，PLC 陽性群の5 年生存率が31～44.5％であるのに比し，PLC 陰性群は72.8％であり，PLC 陽性群は予後不良である7）11）。

PLC-post 陽性例は，再発率や死亡率が高く，多変量解析でも独立した予後不良因子である1）～5）8）12）。特にⅠ期においてPLC は，独立した予後不良因子である3）4）6）10）。また，PLC-pre やPLC 全体の陽性例でも同様の結果が報告されているが7）9）11），PLC-pre は多変量解析にて有意な予後不良因子にならないという報告もある12）13）。

PLC-post 陽性例は，腺癌1）2）4）10），病期1）2）4）5）10）12），リンパ管・血管侵襲1）3）～5）8）12），血清CEA1）8），男性1），胸膜浸潤1）2）4）5）8）10）12），腫瘍径4）8），リンパ節転移1）4）8）12），年齢5）8）と相関関係が認められる。一方で，扁平上皮癌との相関はなく4），上皮内腺癌（AIS）や微少浸潤性腺癌（MIA）では全例PLC が陰性である10）。PLC-pre 陽性例は，年齢7），喫煙歴7），血清CEA7），腺癌9），病期9）12），腫瘍径7）9），リンパ節転移7）9）12）13），胸膜浸潤7）9）12）13）と相関を認める。また，PLC 陽性例では，年齢7）11），男性7）11），腫瘍径7）11），リンパ節転移7）11），遠隔転移7）11），胸膜浸潤7）11），腺癌11），病期6）11）と相関しており，腺癌では乳頭状腺癌，微小乳頭状集塊が多いと報告されている6）12）。

PLC-post 陽性例の再発様式は，局所再発より転移性再発が多いという報告1），胸膜再発率や遠隔転移での再発率が高いという報告5）がある。PLC 陽性例も同様に遠隔転移で再発する6）。また，PLC-post 陽性例は，悪性胸水陽性例と比較して予後が良いが，その大部分は5 年以内に再発することが報告されている8）。そのため，PLC 陽性は，悪性胸水の前段階と考えられる8）。

以上より，PLC 検査は予後推定の観点から，行うことを提案する。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うことを弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

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解説

切除不能局所進行非小細胞肺癌に対する放射線単独療法と化学放射線療法の比較試験をまとめたメタアナリシスの結果，CDDP を含む化学療法と放射線療法の併用群の生存率が放射線単独群の生存率に比して有意に良好であった（HR 0.87，P＝0.0052，2 年時点での死亡リスクを15～30％減少）1）2）。ただし，これらの比較試験では，PS が良好な症例を対象にしており，化学療法によりOS の延長効果が得られる対象もPS 0-1 である1）～3）。また，これらのメタアナリシスには年齢上限のない比較試験も含まれるが70 歳以上の高齢者の割合は低く，高齢者に対する有用性は不明確である。本邦においては71 歳以上のPS 0-1 の高齢者を対象とした第Ⅲ相試験（JCOG0301 試験）の結果でも，化学放射線療法群（低用量CBDCA 30 mg/m²/日，週5 回，計20 日間投与＋同時胸部放射線照射60 Gy）は放射線単独療法群（胸部放射線照射60 Gy）に比べて，主要評価項目であるOS を有意に延長することが示されている（中央値22.4 カ月vs 16.9 カ月，HR 0.68，95％CI：0.47-0.98，P＝0.0179）4）。

以上より，切除不能局所進行非小細胞肺癌で全身状態良好（PS 0-1）の患者に対して，化学放射線療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。ただし，化学放射線療法の有害事象発生頻度は，放射線単独療法のそれより高いため，十分な配慮が必要である。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

化学療法と放射線療法の併用時期は同時のほうが併用効果は高い5）6）。CDDP＋VDS＋MMC（MVP）療法下に放射線療法の同時併用と逐次併用を比較した第Ⅲ相試験では，同時併用群においてOS の有意な延長（16.5 カ月vs 13.3 カ月，P＝0.03998）を認めた5）。同様に，CDDP，VBL 併用下に放射線療法の同時併用と逐次併用を比較した試験（RTOG9410 試験）では，同時併用群においてOS の有意な延長（17.0 カ月vs 14.6 カ月，HR 0.812，95％CI：0.663-0.996，P＝0.046）を認めた。しかし，同時併用群では急性期のGrade 3 以上の好中球減少（88％ vs 77％），血小板減少（9％ vs 5％），食道炎（23％ vs 4％）と有害事象の頻度が高かった。一方，同時併用では急性の有害事象の頻度が高く注意が必要であるが，慢性の有害事象は逐次併用と同等であることが示されている6）。また，最近の同時併用と逐次併用の臨床比較試験をまとめたメタアナリシスにおいても，同時併用群は逐次併用群に比してOS の有意な延長を示した（HR 0.84，95％CI：0.74-0.95，P＝0.004）7）。

以上より，切除不能局所進行非小細胞肺癌で全身状態が良好（PS 0-1）な患者の化学放射線療法における放射線療法の最適なタイミングとして，化学療法との同時併用が勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

これまで本邦において化学放射線療法の標準治療であったCDDP＋VDS＋MMC（MVP）療法に対し，CBDCA＋CPT-11 療法，CBDCA＋PTX（CP）療法とCDDP＋DTX（CD）療法が比較検討された。3 群で比較された第Ⅲ相試験（WJTOG0105 試験）では，OS 中央値はMVP 療法（20.5 カ月）に対し，CBDCA＋CPT-11 療法（19.5 カ月，P＝0.392）およびCP 療法（22.0 カ月，P＝0.876）であり，非劣性や優越性は証明されなかった。しかし，CP 療法の生存曲線は密に重なっており有害事象が軽微であることから，CP 療法が標準治療の1 つと結論付けられた8）。同時期に行われた第Ⅲ相試験（OLCSG0007 試験）では，CD 療法は主要評価項目である2 年生存率でMVP 療法に対する優越性は証明された（CD 60.3％ vs MVP 48.1％，P＝0.044）が，PFS（中央値CD 13.4 カ月vs MVP 10.5 カ月）およびOS（中央値CD 26.8 カ月vs MVP 23.7 カ月）の優越性は証明されなかった9）。海外において，CP 療法に対するCDDP＋ETP（PE）療法が比較検討され，主要評価項目であるOS でPE 療法の優越性は証明できなかった（PE 23.3 カ月vs. CP 20.7 カ月，HR 0.76，95％CI：0.55-1.05，P＝0.095）10）。また，同じく海外において非扁平上皮癌を対象にPE 療法に対するCDDP＋PEM（PP）療法が比較検討された（PROCLAIM 試験）。OS ではPP 療法はPE 療法に対する優越性を示せなかったが（PE 26.8 カ月vs PP 25.0 カ月，HR 0.98，95％CI：0.79-1.20，P＝0.831），骨髄抑制はPE 療法に比較し軽微であった11）。ただし，この比較試験には日本人は含まれておらず，日本人における安全性，有効性のデータは十分ではない。したがって，レジメンとしてはCP 療法あるいはCD 療法が日本人における十分なエビデンスを有している。

一方，海外では標準治療の1 つであるPE 療法に関して，前述のとおりCP 療法，PP 療法と比較する2 本の第Ⅲ相試験10）11）が実施され，PE 療法の生存効果はCP 療法，PP 療法と同等であり，Grade 3 以上の肺臓炎はPE 療法2.6～7.4％，CP 療法8.3％，PP 療法1.8％，Grade 3 以上の食道炎はPE 療法15.5～20.0％，CP 療法6.3％，PP 療法15.5％であった。ただし，PE 療法は現状本邦では保険適用外である。

以上より，化学放射線療法においてプラチナ製剤と第三世代以降の細胞傷害性抗癌薬を併用した治療を行うよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

本邦において，71 歳以上の高齢者を対象として化学放射線療法群（低用量CBDCA 30 mg/m²/日，週5 回，計20 日間投与＋同時胸部放射線照射60 Gy）を放射線単独療法群（胸部放射線照射60 Gy）と比較した第Ⅲ相試験（JCOG0301 試験）では，主要評価項目であるOS を有意に延長することが示された（中央値22.4 カ月vs 16.9 カ月，HR 0.68，95％CI：0.47-0.98，P＝0.0179）。一方で血液学的毒性に関しては，化学放射線療法群で放射線単独療法群に比較し高い頻度で認められ（Grade 3/4 好中球減少：57.3％ vs 0％，Grade 3/4 血小板減少：22.9％ vs 2.0％），重篤な感染症も化学放射線療法群で多く認められた（Grade 3/4 感染症：12.5％ vs 4.1％）4）。

以上より，切除不能局所進行非小細胞肺癌，シスプラチン一括投与が不適な高齢者に対して，連日CBDCA 投与による化学放射線療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

CDDP＋ETP と胸部放射線同時併用療法後にDTX を3 サイクル実施する地固め化学療法の意義を検証する第Ⅲ相試験が行われた。予定されていた中間解析の結果，DTX による地固め化学療法によりOS の延長効果は得られず（中央値21.2 カ月vs 23.2 カ月，P＝0.883），Grade 3～5 の有害事象（発熱性好中球減少症10.9％，感染症11.0％，肺臓炎9.6％）の有意な増加および5.5％の治療関連死亡が報告され，試験は早期無効中止となった12）。

以上より，同時化学放射線療法後に異なる細胞傷害性抗癌薬に変更しての地固め化学療法は行わないよう勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行わないよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

同時化学放射線療法後，病勢がコントロールされている切除不能Ⅲ期非小細胞肺癌を対象として，デュルバルマブによる地固め療法（デュルバルマブ群）を，プラセボ群と比較する第Ⅲ相試験（PACIFIC 試験）が行われた。主要評価項目はPFS，OS であった。PFS はHR 0.52（16.8 カ月vs 5.6 カ月，95％CI：0.42-0.65，P＜0.001）13）およびOS はHR 0.68（99.73％CI：0.47-0.997，P＝0.0025）14）で，デュルバルマブ群はプラセボ群に対してPFS およびOS をともに有意に延長した。また，更新された報告による4 年生存率は，デュルバルマブ群で49.6％，プラセボ群で36.3％，OS 中央値は47.5 カ月vs 29.1 カ月であった15）。患者報告アウトカムの評価では，投与開始から12 カ月後までの咳，呼吸困難感，胸痛，倦怠感，食欲不振，身体機能，全般的な健康度について両群ともに臨床的意義のある変化は認められなかった16）。従来，weekly CBDCA＋PTX，CDDP＋PEM 等を用いた同時化学放射線療法では同じ薬剤を用いた地固め療法が実施されている。本試験では放射線治療の終了後デュルバルマブまたはプラセボを42 日以内に投与する試験デザインで実施されたため，同じ薬剤を用いた地固め療法は行わずに，デュルバルマブ群またはプラセボ群に割り付けられている。

なお，PD-L1 発現別の解析も報告されており，PD-L1 陰性例のPFS はHR 0.73（95％CI：0.48-1.11）であり，OS のHR は1.36（95％CI：0.79-2.34）であった14）。しかしこの結果は，事前に予定されていなかった少数例（29.2％）の探索的な事後解析結果であり，PD-L1 発現毎による効果の違いは明らかでない。

毒性に関して，放射線肺臓炎/肺炎はデュルバルマブ群32.8％，プラセボ群23.5％で認められ，Grade 3 以上の放射線肺臓炎/肺炎については，デュルバルマブ群4.4％，プラセボ群4.3％で認められた14）。また，Grade 3 以上の免疫学的有害事象についてはデュルバルマブ群3.4％，プラセボ群2.6％であった13）。

上記試験における日本人サブグループの毒性解析も報告されている。日本人集団における放射線肺臓炎は，デュルバルマブ群73.6％，プラセボ群60.0％であった。そのうち，Grade 3/4 の放射線肺臓炎は，デュルバルマブ群5.6％，プラセボ群2.5％であった。Grade 5 の放射線肺臓炎については，デュルバルマブ群1.4％，プラセボ群2.5％で認められた17）。

以上のように，デュルバルマブによる地固め療法は，PFS，OS ともにプラセボに対して優越性を示しており，同時化学放射線療法後，病勢がコントロールされている切除不能Ⅲ期非小細胞肺癌を対象としたデュルバルマブによる地固め療法を行うよう推奨する。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

1. a. 化学療法に放射線療法を併用する場合の照射方法は，化学療法と放射線を併用するタイミングを検討する試験，同時化学放射線療法における化学療法の比較や地固め化学療法を比較した試験に用いられた放射線療法の分割照射法・投与線量がすべて1 回1.8～2 Gy で週5 回，計59.4～66 Gy であったことを元としている。CDDP＋VBL 同時併用放射線療法，遂時放射線照射，CDDP＋ETP と同時過分割照射（計69.6 Gy）を比較した試験でも，過分割照射の有用性は証明されていない6）。また，本邦で行われた第三世代以降の細胞傷害性抗癌薬を併用した化学放射線療法に関する第Ⅲ相試験で用いられた放射線治療は1 回2 Gy で週5 回，計30 回，総線量60 Gy である8）9）。

   以上より，化学療法に放射線治療を併用する場合においても，放射線単独療法と同じ最低推奨照射線量は安全性の観点から同時に照射が可能であり，通常分割で60 Gy を最低総線量とするよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. 近年のCT 治療計画による3D-CRT の普及により，予防的リンパ節照射（ENI）を省く病巣部照射野（IF）を用いた高線量照射が試みられるようになった18）19）。米国で施行されたIF を用いた標準線量60 Gy と高線量74 Gy を比較した第Ⅲ相試験で，OS はHR 1.35（28.7 カ月vs 20.3 カ月，95％CI：1.08-1.69）と高線量74 Gyで不良であった19）20）。

   以上より，化学放射線療法において74 Gy の高線量照射は行わないよう勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行わないよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



3. c. 照射野の設定法に関する臨床試験は乏しく，領域リンパ節転移を評価項目とした遡及的な検討を含めたメタアナリシスが1 つ報告されているのみである21）。米国内で過去に施行された臨床試験のプール解析ではIF を用いて治療が施行された症例のほうが，ENI で治療が施行された症例よりも生存率が有意に良好で，Grade 4 以上の肺臓炎の出現頻度も低いと報告された22）23）。しかしながら，これら2 つの解析では年代によって照射野が異なり，IF およびENI の照射野の設定法も一定ではなく，線量も異なっている。一方，前述の第Ⅲ相試験結果とその二次解析を含めた検討では，心臓への照射線量や食道炎の重症度と予後との相関が報告された19）20）24）。

   以上より，化学放射線療法における照射野は標的病変に十分な線量を投与し，かつ正常臓器の毒性を低減するような照射野とし治療を行うことが勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

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解説

無症状のⅢ期非小細胞肺癌240 人を対象に，A 群：通常照射（50 Gy/25 回/5 週），B 群：小分割照射（40 Gy/10 回/5 週，3 週間の休止期間を含む），C 群：症状が出るまで無治療で，症状が出たら姑息照射を行う3 群のランダム化比較試験が行われ，2 年生存率は，A 群18％，B 群6％，C 群0％と通常照射群の生存率が有意に良好であった1）。

以上より，切除不能のⅢ期非小細胞肺癌で化学療法併用不能なものに対する放射線単独療法は1 本のランダム化比較試験の結果のみではあるが，すでにコンセンサスとして標準的に行われており勧められる。エビデンスの強さはC，ただし総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

照射線量別の有効性に関する臨床試験では，60 Gy 照射された症例において低い線量が照射された症例（40 Gy あるいは50 Gy）よりも照射野内再発が有意に低率であった。さらに，3 年生存率は有意な差とはならなかったものの，60 Gy 照射例で良好な結果であった2）。また，放射線単独で線量分割をランダム化比較した英国の4 つの臨床試験と，米国の第Ⅲ相試験との検討では3），放射線単独治療では，線量が正常組織反応および局所制御率と相関していた。一方，線量が70 Gy を超える領域に関して，T1-3N2M0 のⅢ期非小細胞肺癌を対象とした60 Gy から79.2 Gy までの過分割照射のランダム化比較試験では，OS 中央値や年次生存率は60 Gy から69.6 Gy まで線量が増加するほど改善する傾向にあったが，70 Gy 以上では改善は認められず，有害事象によっては線量増加に従って増える傾向が認められた4）。

通常分割以外の照射方法に関しては，1 日に複数回照射する過分割照射や照射期間を短縮する加速照射に関する試験が行われた5）～7）。扁平上皮癌における連続加速過分割照射の優位性が報告されたが，それ以外の組織型における有効性は示されなかった6）。この試験を含め，他の報告はいずれも海外のデータであり，有意なOS の延長は示されていない。また，本邦において土日も含めて1 日3 回照射する連続加速過分割照射は汎用性に乏しいと考えられる。

以上より，化学放射線療法の適応とならない切除不能のⅢ期非小細胞肺癌に放射線単独療法を行う際には通常分割で少なくとも60 Gy/30 回を行うよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

引用文献

1）

Reinfuss M, Glinski B, Kowalska T, et al. Radiotherapy for stage Ⅲ, inoperable, asymptomatic small cell lung cancer. Final results of a prospective randomized study（240 patients）. Cancer Radiother. 1999； 3（6）： 475-9.

2）

Perez CA, Pajak TF, Rubin P, et al. Long-term observations of the patterns of failure in patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung treated with definitive radiotherapy. Report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 1987； 59（11）： 1874-81.

3）

Singer JM, Price P, Dale RG. Radiobiological prediction of normal tissue toxicities and tumour response in the radiotherapy of advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 1998； 78（12）： 1629-33.

4）

Cox JD, Azarnia N, Byhardt RW, et al. A randomized phase Ⅰ/Ⅱ trial of hyperfractionated radiation therapy with total doses of 60.0 Gy to 79.2 Gy： possible survival benefit with greater than or equal to 69.6 Gy in favorable patients with Radiation Therapy Oncology Group stage Ⅲ non-small-cell lung carcinoma： report of Radiation Therapy Oncology Group 83-11. J Clin Oncol. 1990； 8（9）： 1543-55.

5）

Ball D, Bishop J, Smith J, et al. A randomised phase Ⅲ study of accelerated or standard fraction radiotherapy with or without concurrent carboplatin in inoperable non-small cell lung cancer： final report of an Australian multi-centre trial. Radiother Oncol. 1999； 52（2）： 129-36.

6）

Saunders M, Dische S, Barrett A, et al. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy（CHART）versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer： mature data from the randomized multicentre trial. CHART Steering committee. Radiother Oncol. 1999； 52（2）： 137-48.

7）

Bonner JA, McGinnis WL, Stella PJ, et al. The possible advantage of hyperfractionated thoracic radiotherapy in the treatment of locally advanced nonsmall cell lung carcinoma： results of a North Central Cancer Treatment Group Phase Ⅲ Study. Cancer. 1998； 82（6）： 1037-48.

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解説

肺尖部胸壁浸潤癌（SST）に対する術前化学放射線療法＋手術治療の第Ⅱ相試験では1），術前治療のnon PD 率は86％，完全切除率が75％であり，長期経過観察によるOS 中央値は36 カ月で5 年生存率は44％であった。また，国内でもSST に対する術前化学放射線療法＋手術治療の第Ⅱ相試験（JCOG9806 試験）が行われ，術前治療のORR は61％で完全切除率は68％，全例の5 年生存率が56％であった2）。放射線治療についてはいずれの試験においても，原発巣および同側の鎖骨上窩に限局した照射野で行われ，総線量は45 Gy/25 回であった。併用した化学療法はCDDP＋ETP 療法，MVP 療法であり，第三世代の細胞傷害性抗癌薬は用いられていない。一方，国内で胸壁浸潤癌に対する術前化学放射線療法後＋外科切除の第Ⅱ相試験（CJLSG0801 試験）が行われた。この試験では，第三世代細胞傷害性抗癌薬を用いたCDDP＋VNR 療法が化学療法として併用され，登録された48 例中16 例がSST であった。全体集団における術前治療のORR 51％，完全切除率は92％であり，5 年生存率は62.6％であった3）。

SST に対する術後化学放射線療法に関して，手術治療＋術後化学放射線療法の第Ⅱ相試験が実施され，完全切除率は72％で全例の5 年生存率が50％であった4）。しかしながら，本試験では，エントリー時の手術の可否基準が不明確であることに加え，登録期間が1994～2007 年までと長く，症例数も少ないため，研究の質に問題があると考えられる。

以上より，切除可能な肺尖部胸壁浸潤癌（臨床病期T3-4N0-1）に対して術前化学放射線療法後に外科治療を実施する集学的治療を行うよう勧められる。エビデンスの強さはC，ただし総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。なお，術前化学放射線療法後に外科治療を実施する集学的治療については実施可能性の検討を含め専門医施設で行うことを考慮する。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

引用文献

1）

Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas： long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416（Intergroup Trial 0160）. J Clin Oncol. 2007； 25（3）： 313-8.

2）

Kunitoh H, Kato H, Tsuboi M, et al. Phase II trial of preoperative chemoradiotherapy followed by surgical resection in patients with superior sulcus non-small-cell lung cancers： report of Japan Clinical Oncology Group trial 9806. J Clin Oncol. 2008； 26（4）： 644-9.

3）

Kawaguchi K, Yokoi K, Niwa H, et al. A prospective, multi-institutional phase II study of induction chemoradiotherapy followed by surgery in patients with non-small cell lung cancer involving the chest wall（CJLSG0801）. Lung Cancer. 2017； 104： 79-84.

4）

Gomez DR, Cox JD, Roth JA, et al. A prospective phase 2 study of surgery followed by chemotherapy and radiation for superior sulcus tumors. Cancer. 2012； 118（2）： 444-51.

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解説

非小細胞肺癌におけるEGFR 遺伝子変異，ALK 融合遺伝子，ROS1 融合遺伝子，BRAF 遺伝子変異，MET 遺伝子変異，RET 融合遺伝子は癌発生の直接的な原因となるような遺伝子変異/転座であり，本ガイドラインではこれらの遺伝子をドライバー遺伝子と総称する。全身状態良好で，これらドライバー遺伝子の変異/転座を有する患者に対して，それぞれの遺伝子変異/転座を標的とするキナーゼ阻害薬治療によるORR の増加，PFS の延長などの有効性が報告されている。EGFR 遺伝子変異，ALK 融合遺伝子では細胞傷害性抗癌薬との比較試験が実施され，キナーゼ阻害薬のほうがより有効であることが報告されている1）～8）。EGFRのuncommon mutation（CQ55），ROS1 融合遺伝子（CQ60），BRAF 遺伝子変異（CQ61），MET 遺伝子変異（CQ62），RET 融合遺伝子（CQ63）は，患者数が少ないために細胞傷害性抗癌薬との第Ⅲ相試験は報告されておらず，2021 年7 月時点で，第Ⅲ相試験のサブグループ解析，第Ⅱ相試験の結果のみが公表されている。これらの結果では，それぞれのドライバー遺伝子に応じたキナーゼ阻害薬によって高い有効性が示されている9）～16）。米国で行われた前向き観察研究では，733 例を対象に10 遺伝子について解析し，466 例（64％）にドライバー遺伝子変異/転座を認めたが，ドライバー遺伝子変異/転座があり，それを標的としたキナーゼ阻害薬を使用した260 例のOS 中央値は3.5 年であったのに対し，ドライバー遺伝子変異/転座があったにもかかわらず，それを標的とした治療をしていない患者のOS 中央値は2.4 年であった（propensity score-adjusted HR 0.69，95％CI：0.53-0.9，P＝0.006）17）。ドライバー遺伝子変異/転座に対する免疫チェックポイント阻害薬のデータは乏しいが，現時点でキナーゼ阻害薬の効果を上回るものではない（CQ51）。

なお，これらの試験では後治療としてクロスオーバーが認められていることから，OS の差は示されておらず優先順位を付けることはできない。EGFR 遺伝子変異陽性例の大規模研究において，一次から三次治療のエルロチニブ単剤のPFS に有意差を認めないことが報告されており18），EGFR-TKI 単剤と細胞傷害性抗癌薬の投与順序に関しては，現時点で明確な結論はない。ALK 融合遺伝子陽性に対するALK-TKI（クリゾチニブ）単剤と細胞傷害性抗癌薬を比較した第Ⅲ相試験では，長期OS データの生存曲線においてALK-TKI 群が上回っているものの有意差は示されなかった（HR 0.76，95％CI：0.548-1.053）19）。毒性についてはキナーゼ阻害薬で軽い傾向にあるものの，薬剤により毒性のプロファイルおよび程度が異なる。

以上より，ドライバー遺伝子（EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，RET）変異/転座を有するPS 0-1 の患者には，それぞれの遺伝子変異/転座を標的とするキナーゼ阻害薬を用いた治療を行うことが勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

1. a. EGFR 遺伝子変異陽性やALK 融合遺伝子陽性の患者を対象とした細胞傷害性抗癌薬との比較試験にもPS 2 の患者が5～10％程度含まれており，PS 0-1 と同等の有効性が示されている3）4）7）8）。また，EGFR 遺伝子変異陽性の患者に対するゲフィチニブや，ALK 融合遺伝子陽性の患者に対するアレクチニブはPS 不良例に対する有効性が報告されている20）21）。

   PS 2 のEGFRのuncommon mutation，ROS1 融合遺伝子，BRAF 遺伝子変異，MET 遺伝子変異，RET 融合遺伝子陽性例に関するデータは患者数が少ないために限られているが，EGFR やALK の結果を鑑みて，キナーゼ阻害薬による治療を行うよう推奨される。

   以上より，ドライバー遺伝子（EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，RET）変異/転座を有するPS 2 の患者には，それぞれの遺伝子変異/転座を標的とするキナーゼ阻害薬を用いた治療が勧められる。エビデンスの強さはC，ただし総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. PS 3-4 のEGFR 遺伝子変異陽性の患者を対象としたゲフィチニブや，ALK 融合遺伝子陽性の患者を対象としたアレクチニブはPS 不良例に対する有効性が報告されており，患者数はそれぞれ22 例，6 例と少ないが，安全性について大きな問題は認められなかった20）21）。なお，ゲフィチニブの検討ではORR が66％，79％の患者でPS の改善を認めており，アレクチニブの検討では6 例中のすべての症例でPS の改善を認めている。

   PS 3-4 のROS1 融合遺伝子，EGFRのuncommon mutation，BRAF 遺伝子変異，MET 遺伝子変異，RET 融合遺伝子陽性例に関するデータはPS 2 よりもさらに限られていたり，データがないものもあるが，PS 2 と同様に有効性が期待され得る。一方，キナーゼ阻害薬によって有害事象の頻度やプロファイルは様々であり，全身状態良好例においてさえも高い頻度で休薬・減量を必要とする薬剤が存在するため，PS 3-4 で用いる場合はより一層の注意が必要である。

   以上より，ドライバー遺伝子（EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，RET）変異/転座を有するPS 3-4 の患者には，それぞれの遺伝子変異/転座を標的とするキナーゼ阻害薬を用いた治療が勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

75 歳以上のEGFR 遺伝子変異陽性進行非小細胞肺癌を対象とした国内でのゲフィチニブ単剤の第Ⅱ相試験（NEJ003 試験）において，ORR 74％，PFS 中央値12.3 カ月と若年者と同等の有効性と安全性が報告されている22）。エルロチニブ単剤については国内での第Ⅱ相試験（JO22903 試験）において，75 歳超と75 歳以下で同等の有効性が示されている23）。

EGFR のuncommon mutation，ALK 融合遺伝子，ROS1 融合遺伝子，BRAF 遺伝子変異，MET 遺伝子変異，RET 融合遺伝子陽性例に関して，75 歳以上に対する有効性を示したサブグループのデータはないが，一般にキナーゼ阻害薬は毒性が細胞傷害性抗癌薬と比べて軽いため，高齢者に対しても比較的安全に使用できると想定される。EGFR-TKI の研究結果を鑑みて，ALK 融合遺伝子，ROS1 融合遺伝子，BRAF 遺伝子変異，MET 遺伝子変異，RET 融合遺伝子陽性例に対しては75 歳以上でもキナーゼ阻害薬を用いた治療を行うことを考慮し得る。

以上より，ドライバー遺伝子（EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，RET）変異/転座を有する75 歳以上の患者には，それぞれの遺伝子変異/転座を標的とするキナーゼ阻害薬を用いた治療が勧められる。エビデンスの強さはC，ただし総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。ただし，薬剤による毒性には若年者より一層の注意が必要である。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

ドライバー遺伝子変異/転座のある患者におけるキードラッグはキナーゼ阻害薬であるが，これまでに行われた第Ⅲ相試験では，多くの症例がキナーゼ阻害薬の前後で細胞傷害性抗癌薬の投与を受けている。後解析ではあるが，これらの第Ⅲ相試験にて細胞傷害性抗癌薬を投与されている患者の予後が良い傾向にあり24）25），本邦の大規模観察研究においても同様の傾向が認められている26）。ドライバー遺伝子変異/転座陽性例のみを対象として細胞傷害性抗癌薬とベストサポーティブケアを比較した試験は存在しないが，ドライバー遺伝子変異/転座陽性例は陰性例と比較して細胞傷害性抗癌薬の効果が明らかに劣ることを示唆するデータはないため，ドライバー遺伝子変異/転座不明例やドライバー遺伝子変異/転座陽性例を含む非小細胞肺癌患者を対象とした過去の細胞傷害性抗癌薬のエビデンスは本対象に適応できると考える（CQ68～70 参照。ただし細胞傷害性抗癌薬と免疫チェックポイント阻害薬を併用した治療についてはCQ50 参照）。

以上より，ドライバー遺伝子変異/転座のある患者においても，いずれかのタイミングで細胞傷害性抗癌薬を用いた治療を行うことが勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

一次治療における非扁平上皮非小細胞肺癌に対する，CBDCA＋PTX＋ベバシズマブ＋アテゾリズマブ療法とCBDCA＋PTX＋ベバシズマブ療法を比較した第Ⅲ相試験（IMpower150 試験）のEGFR 遺伝子変異陽性のサブグループ解析において，OS 中央値 未到達vs 18.7 カ月（HR 0.61，95％CI：0.29-1.28），PFS 中央値10.2 カ月vs 6.9 カ月（HR 0.61，95％CI：0.36-1.03）とアテゾリズマブ併用群が良好な傾向を示した27）。しかし，このサブグループ解析はプロトコールであらかじめ予定されていた解析ではなく，EGFR 遺伝子変異の有無が割付調整因子に設定されていないなど解釈には注意が必要である。また，非扁平上皮非小細胞肺癌に対するCBDCA＋nab-PTX＋アテゾリズマブ療法とCBDCA＋nab-PTX 療法を比較した第Ⅲ相試験（IMpower130 試験）のEGFR 遺伝子変異もしくはALK 融合遺伝子陽性のサブグループ解析において，PFS 中央値7.0 カ月vs 6.0 カ月（HR 0.75，95％CI：0.36-1.54），OS 中央値14.4 カ月vs 10.0 カ月（HR 0.98，95％CI：0.41-2.31）であった28）。いずれも探索的なサブグループ解析のみであり，現時点では，ドライバー遺伝子変異/転座陽性例にプラチナ製剤併用療法と免疫チェックポイント阻害薬を併用した治療を勧めるだけの根拠が明確ではないと判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

非小細胞肺癌の一次治療において，免疫チェックポイント阻害薬の有効性を評価したほとんどの第Ⅲ相試験では，EGFR 遺伝子変異陽性，ALK 融合遺伝子陽性の患者は主要評価項目の対象集団から除外されていた。二次治療において，免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブ，ペムブロリズマブ，アテゾリズマブ）とDTX の比較第Ⅱ/Ⅲ相試験を統合解析した報告の中で，EGFR 遺伝子変異陽性例における免疫チェックポイント阻害薬のDTX に対するOS はHR 1.11（95％CI：0.80-1.53，P＝0.54）であり，免疫チェックポイント阻害薬を用いた治療は全体集団では有効性が示されているもののEGFR 遺伝子変異陽性例において優れているという結果は示されていない29）。単施設の報告では，EGFR 遺伝子変異陽性もしくはALK 融合遺伝子陽性例における免疫チェックポイント阻害薬のORR は3.6％と低かった30）。このため，ドライバー遺伝子変異/転座陽性の患者に対する免疫チェックポイント阻害薬の治療効果は，ドライバー遺伝子変異/転座陰性の患者と比べて低い可能性がある。なお，これらの報告は対象となった症例数の少ないサブグループの結果であることに加え，EGFR 以外のドライバー遺伝子変異/転座陽性例の報告は後方視的研究に限られる。

以上より，ドライバー遺伝子変異/転座陽性例における免疫チェックポイント阻害薬の投与の可否を判断するだけの根拠が明確ではないと判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

引用文献

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• CQ一覧

• アルゴリズム

＊ a～d とe はCQ における対照（comparisons）が異なっており，エビデンスの強さの評価において異なる基準を用いている（システマティックレビュー表を参照）。

解説

EGFR 遺伝子変異の約90％を占めるエクソン19 の欠失変異とエクソン21 のL858R 変異は，EGFR-TKI の感受性を高める。進行非小細胞肺癌を対象にしたEGFR-TKI 単剤療法（ゲフィチニブ，エルロチニブ，アファチニブ）とプラチナ製剤併用療法の第Ⅲ相試験におけるEGFR 遺伝子変異の患者はエクソン19 の欠失変異とL858R 変異に限定されているか1）～3），大部分を占めていた4）～6）。すべての試験において一貫してEGFR-TKI 単剤療法のプラチナ製剤併用療法に対するPFS の有意な延長が報告され，QOL 指標の一部が改善することも示されている7）8）。

1. a. EGFR 遺伝子変異（エクソン19 欠失またはL858R 変異）陽性，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，オシメルチニブ単剤療法と第一世代EGFR-TKI 単剤療法（ゲフィチニブまたはエルロチニブ）を比較する第Ⅲ相試験（FLAURA 試験）が行われ，主要評価項目であるPFS はHR 0.46（18.9 カ月vs 10.2 カ月，95％CI：0.37-0.57，P＜0.001）と有意に延長することが示され9），OS に関してもHR 0.80（38.6 カ月vs 31.8 カ月，95.05％CI：0.64-1.00，P＝0.046）と有意に延長することが示された10）。なお，PFS はサブグループ別の差異を認めなかったが，OS のサブグループ解析では，アジア人やL858R 変異の集団において，それぞれのOS-HR が1.00（95％CI：0.75-1.32），1.00（95％CI：0.71-1.40）という結果であった。また毒性においても，第一世代EGFR-TKI 単剤療法では下痢57％，ざ瘡様皮疹48％，AST 上昇25％，間質性肺炎2％に対し，オシメルチニブ単剤療法では下痢58％，ざ瘡様皮疹25％，AST 上昇9％，間質性肺炎4％であり，皮疹，肝機能障害に関してはオシメルチニブのほうが軽い傾向がみられた。本試験の日本人集団においては間質性肺炎がオシメルチニブ単剤療法では12.3％（8 例/65 例），ゲフィチニブ単剤療法では1.8％（1 例/55 例）と報告されており，全体集団に比して高率であった11）。

   以上より，治療効果と毒性のバランスを考慮し，EGFR 遺伝子変異（エクソン19 欠失またはL858R 変異）陽性例の一次治療としてはオシメルチニブ単剤療法を行うよう推奨する。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. ゲフィチニブ＋CBDCA＋PEM 併用療法とゲフィチニブ単剤療法の第Ⅲ相試験（NEJ009 試験）で，主要評価項目の1 つであるPFS はHR 0.49（20.9 カ月vs 11.9 カ月，95％CI：0.39-0.62，P＜0.01）であったが，PFS2^＊においてはHR 0.99（20.9カ月vs 20.7カ月，95％CI：0.78-1.25，P＝0.90）と両群間で有意差を認めなかった（＊PFS2 は，ゲフィチニブ単剤療法群において，ゲフィチニブでPD になった後の次治療でPD になるまでの期間と，ゲフィチニブ＋CBDCA＋PEM 併用療法でPDになるまでの期間の比較）。OS の解析においては探索的検討ではあるが，HR 0.722（50.9 カ月vs 38.8 カ月）という結果であった。毒性については，併用群でGrade 3 以上の血液毒性の頻度が高く，好中球減少（31.2％ vs 0.6％），貧血（21.2％ vs 2.3％），血小板減少（17.1％ vs 0％）であった12）。なお，海外で実施された同じデザインの第Ⅲ相試験では，主要評価項目であるPFS はHR 0.51（16 カ月vs 8 カ月，95％CI：0.39-0.66，P＜0.001）であり，OS においてもHR 0.45（未到達vs 17 カ月，95％CI：0.31-0.65，P＜0.001）と併用群において有意な延長がみられた。毒性については，Grade 3 以上の毒性が併用群で高く（51％ vs 25％），血液毒性，腎障害，低カリウム血症の頻度が高かった13）。

   以上より，EGFR 遺伝子変異（エクソン19 欠失またはL858R 変異）陽性例の一次治療としてはゲフィチニブ＋CBDCA＋PEM 併用療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



3. c. エルロチニブと血管新生阻害薬の併用療法については，複数の試験が行われている。

   エルロチニブ＋ベバシズマブの併用療法とエルロチニブ単剤療法のランダム化第Ⅱ相試験は2編報告されている。本邦で行われたJO25567 試験では，主要評価項目であるPFS がHR 0.54（16.0カ月vs 9.7カ月，95％CI：0.36-0.79，P＝0.0015）と有意差が認められ14），OS ではHR 0.81（47.0カ月vs 47.4カ月，95％CI：0.53-1.23）であった15）。一方，米国で行われたランダム化第Ⅱ相試験では，主要評価項目であるPFS はHR 0.81（17.9 カ月vs 13.5 カ月，95％CI：0.50-1.31，P＝0.39）と有意な延長が示されず，OS ではHR 1.41（32.4 カ月vs 50.6 カ月，95％CI：0.72-2.81）と上乗せ効果が乏しい傾向がみられた16）。その後，同じデザインで行われた本邦の第Ⅲ相試験（NEJ026 試験）では，主要評価項目であるPFS はHR 0.605（16.9 カ月vs 13.3 カ月，95％CI：0.417-0.877，P＝0.01573）とエルロチニブ単剤療法に対しPFS を有意に延長することが示された17）が，OSはHR 1.00（95％CI：0.68-1.48）であった18）。また毒性については，併用群でベバシズマブ関連の有害事象が認められた（Grade 3 以上の高血圧が9％，蛋白尿が32％，出血性事象が26％など）17）。

   エルロチニブ＋ラムシルマブ併用療法とエルロチニブ＋プラセボ療法を比較した第Ⅲ相試験（RELAY 試験）では，主要評価項目であるPFS がHR 0.59（19.4 カ月vs 12.4 カ月，95％CI：0.46-0.79，P＜0.0001）と有意に延長することが示された。毒性については，ラムシルマブ併用群で特有の有害事象が認められており（Grade 3 以上の高血圧が24％），その他Grade 3 以上の下痢（7％ vs 1％），ざ瘡様皮疹（15％ vs 9％）が認められた19）。

   以上より，EGFR 遺伝子変異（エクソン19 欠失またはL858R変異）陽性例の一次治療としてはエルロチニブに血管新生阻害薬を併用した治療を行うよう提案する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



4. d. EGFR 遺伝子変異（エクソン19 欠失またはL858R 変異）陽性，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，ダコミチニブ単剤療法とゲフィチニブ単剤療法を比較する第Ⅲ相試験（ARCHER1050 試験）が行われ，主要評価項目であるPFSはHR 0.59（14.7 カ月vs 9.2 カ月，95％CI：0.47-0.74，P＜0.0001）と，ダコミチニブ単剤療法はゲフィチニブ単剤療法に対しPFS を有意に延長することが示された20）。副次評価項目であるOS は探索的検討ではあるが，HR 0.76（34.1 カ月vs 26.8 カ月，95％CI：0.582-0.993）という結果であった21）。しかし，ゲフィチニブ単剤療法では下痢56％，爪囲炎20％，ざ瘡様皮疹29％に対し，ダコミチニブ単剤療法では下痢87％，爪囲炎62％，ざ瘡様皮疹49％であり，毒性においてはダコミチニブ単剤療法が高かった。日本人集団の報告では毒性の頻度が増えるものの，全体集団と同様であった22）。

   以上より，治療効果と毒性のバランスを考慮し，EGFR 遺伝子変異（エクソン19 欠失またはL858R 変異）陽性例の一次治療としてはダコミチニブ単剤療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



5. e. 第一世代のEGFR-TKI 単剤療法同士を直接比較した第Ⅲ相試験で優越性が示されたものはない23）。また，ランダム化第Ⅱ相試験（LUX-Lung7 試験）では，アファチニブ単剤療法がゲフィチニブ単剤療法に対して，PFS の延長を示したものの，毒性はより高度であった24）。

   以上より，EGFR 遺伝子変異（エクソン19 欠失またはL858R 変異）陽性例の一次治療としてはゲフィチニブ，エルロチニブ，アファチニブのいずれかの単剤療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

1. a. EGFR 遺伝子変異陽性の進行非小細胞肺癌を対象としたエルロチニブ単剤療法とプラチナ製剤併用療法の2 つの第Ⅲ相試験において，PS 2 は各々7％，14％含まれておりPS 0-1 と同等の有効性が示されている2）3）。また，ゲフィチニブ単剤療法はPS 不良例に対する有効性が報告されている25）26）。アファチニブ単剤療法，ダコミチニブ単剤療法に関しては，PS 2 に対する安全性と有効性の検討は十分ではない5）6）20）。オシメルチニブ単剤療法についても，PS 2 に対する有効性の検討は十分ではないが，ゲフィチニブ単剤療法やエルロチニブ単剤療法と比較しても間質性肺疾患以外の毒性は軽度であり，使用を考慮し得る9）。

   以上より，PS 2 の場合，EGFR 遺伝子変異（エクソン19 欠失またはL858R 変異）陽性例の一次治療としては，毒性を考慮したうえで，ゲフィチニブまたはエルロチニブのいずれかのEGFR-TKI 単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. 海外で実施されたゲフィチニブ＋CBDCA＋PEM 併用療法とゲフィチニブ単剤療法の第Ⅲ相試験において，PS 2 は21～22％含まれており，探索的な解析においてPFS のHR は0.57（95％CI：0.33-0.98）で，併用群において良い傾向が示された13）。一方で，Grade 3 以上の毒性の頻度は，併用群で58％，単剤群で28％であり，併用群で毒性の頻度が有意に高いことが報告されている27）。なお，前述した試験は海外の単施設で実施されたものであり，バイアスリスクが高く結果に影響を与えている可能性があり，本試験の結果を本邦の日常診療に反映することが可能か小委員会の中でも意見が分かれた。

   協議の結果，PS 2 の場合，EGFR 遺伝子変異（エクソン19 欠失またはL858R 変異）陽性例の一次治療において，ゲフィチニブ＋CBDCA＋PEM 併用療法の投与の可否を判断するだけの根拠が明確ではないと判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

EGFR 遺伝子高感受性変異陽性でPS 3-4 が大多数を占める予後不良群を対象としてゲフィチニブの投与を評価する第Ⅱ相試験（NEJ001 試験）が行われ，約80％の患者でPS が改善し，ORR 66％，OS 中央値17.8 カ月，PFS 中央値6.5 カ月と極めて良好な治療効果が得られた25）。一方，PS不良，男性，喫煙歴，既存の間質性肺炎，正常肺領域が少ない患者，心疾患を合併した患者などで間質性肺疾患発症のリスクが高いことが報告されており28）29），慎重な検討も必要である。なお，ガイドライン検討委員会薬物療法及び集学的治療小委員会では，特にPS 4 に対する投与の是非について議論がなされた。このような集団においては益の評価項目としてPS や症状の改善は重要であり，EGFR-TKI 単剤療法によってこれらの改善が期待されるものであるのかを十分吟味する必要がある。

以上より，PS 3-4 の場合，EGFR 遺伝子変異（エクソン19 欠失またはL858R 変異）陽性例の一次治療としては，ゲフィチニブ単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはC，ただし総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

※EGFR 遺伝子変異の種類，検査法などの詳細については「肺癌患者におけるEGFR 遺伝変異検査の手引き」（日本肺癌学会）を参照

※uncommon mutation がある場合は，エクソン19 の欠失とL858R 変異が同時にあったとしても，uncommon mutation に分類する。

解説

1. a. EGFR 遺伝子変異の約90％をエクソン19 の欠失変異，エクソン21 のL858R 変異が占める。その他の遺伝子変異はuncommon mutation と称され，エクソン18-21 にわたり（E709X，G719X，S768I，P848L，L861Q，エクソン19 の挿入変異など）が報告されている30）。これらの変異でもEGFR-TKI の感受性を有する変異はあるが，ORR はやや劣ると報告されている31）。また，過去の第Ⅲ相試験の多くは，これらの変異が除外されている1）～3）か，含まれたとしても全体の1 割程度にすぎない4）～6）。

   T790M とエクソン20 の挿入変異以外のuncommon mutation では，EGFR-TKI 単剤療法の効果が報告されている。ゲフィチニブ単剤療法，エルロチニブ単剤療法の後方視的検討では，ORR は48.4％，PFS 中央値は5.0 カ月31），アファチニブ単剤療法の3 つの前向き試験のプール解析では，ORR は71.1％，PFS 中央値は10.7 カ月と報告されている32）。また，海外で実施されたuncommon mutation に対するオシメルチニブ単剤療法の第Ⅱ相試験（KCSG-LU15-09 試験）では，ORR は50％（95％CI：33-67％），PFS 中央値は8.2 カ月であった33）。ただし，それぞれの報告でuncommon mutation の頻度や治療効果が異なっていることから，これらの結果をもとに各EGFR-TKI を比較することは根拠に乏しいと考えられる。

   以上より，エクソン18-21 の遺伝子変異（エクソン19 欠失・L858R 変異・エクソン20 の挿入変異・T790M 変異以外）陽性例に対しては，ゲフィチニブ，エルロチニブ，アファチニブ，オシメルチニブのいずれかのEGFR-TKI 単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. エクソン20 の挿入変異の報告は少なくEGFR-TKI 単剤療法のORR も10％弱であることから，一次治療としてEGFR-TKI 療法が有効とは判断できない32）34）。

   以上より，エクソン20 の挿入変異陽性例に対しては，EGFR-TKI 療法は勧められない。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行わないよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



3. c. EGFR-TKI による治療の前にT790M 変異陽性の患者の報告は少なく，前述のFLAURA 試験でもT790M 変異を認めたのは556 例中5 例のみであった。なお，オシメルチニブ単剤療法の第Ⅰ相試験では未治療のT790M 変異陽性の患者7 例中6 例で部分奏効を認めている35）。EGFR-TKI 未治療のT790M 変異に対するデータは限られているが，既治療のT790M 変異陽性に対するオシメルチニブ単剤療法の効果は第Ⅲ相試験でも示されており，未治療例においても効果が期待できると考えられる。

   以上より，EGFR-TKI 未治療のT790M 変異陽性例に対しては，オシメルチニブ単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

＊オシメルチニブを一次治療で用いた場合には当該CQ には当てはまらない。

※T790M 変異陰性もしくは不明の場合，「遺伝子変異/転座陰性，PD-L1 TPS 50%未満，もしくは不明の一次治療」に準じて細胞傷害性抗癌薬を用いた治療（CQ68～70）が勧められる。

解説

オシメルチニブは，活性型EGFR 遺伝子変異と耐性変異であるEGFR T790M 変異の両方を阻害する第三世代EGFR-TKI である。第一・二世代のEGFR-TKI による治療の後にT790M 変異陽性となった患者を対象にオシメルチニブ単剤療法とプラチナ製剤併用療法（CDDP またはCBDCA＋PEM 療法）を比較した第Ⅲ相試験（AURA3 試験）が報告された36）。主要評価項目であるPFS の中央値は，オシメルチニブ単剤療法群が10.1 カ月，プラチナ製剤併用療法群が4.4 カ月（HR 0.30，95％CI：0.23-0.41，P＜0.001）であった。OS の中央値は，オシメルチニブ単剤療法群が26.8 カ月，プラチナ製剤併用療法群が22.5 カ月（HR 0.87，95％CI：0.67-1.12）であった37）。Grade 3 以上の毒性の頻度は，オシメルチニブ単剤療法群のほうが低かった（6％ vs 34％）36）。また本邦において，T790M 変異陽性となったPS不良（PS 2-4）患者を対象としたオシメルチニブ単剤療法の効果と安全性を検証する単群第Ⅱ相試験が行われた。PFS の中央値は7.0 カ月，OS の中央値は12.7 カ月であり，72％の患者でPSの改善を認めた。Grade 3 以上の毒性の頻度は以前の報告と同様だったが，16.6％（3 例）で間質性肺炎を認めた38）。

以上より，一次治療EGFR-TKI 耐性または増悪後のT790M 変異陽性例に対しては，オシメルチニブ単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

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Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer： preclinical data and clinical implications. Lancet Oncol. 2012； 13（1）： e23-31.

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Ramalingam SS, Yang JC, Lee CK, et al. Osimertinib as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018； 36（9）： 841-9.

36）

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• CQ一覧

• アルゴリズム

＊a，b，c とd，e はCQ における対照（comparisons）が異なっており，エビデンスの強さの評価において異なる基準 を用いている（システマティックレビュー表を参照）。

＊＊2021 年10 月時点で，ロルラチニブは本邦で初回治療として保険償還されていない。

解説

ALK 融合遺伝子陽性の患者に対してALK-TKI 単剤療法とプラチナ製剤併用療法を比較した第Ⅲ相試験では，すべての試験において一貫してALK-TKI 単剤療法のプラチナ製剤併用療法に対するPFS の有意な延長が報告され，QOL 指標の一部においてALK-TKI 単剤療法のほうがプラチナ製剤併用療法より優れることが示されている1）～3）。

1. a. ALK 融合遺伝子陽性，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌を対象として，アレクチニブ単剤療法とクリゾチニブ単剤療法を比較した第Ⅲ相試験が3編報告されている。国内で実施された試験（J-ALEX 試験）ではPFS のHR が0.38（25.9 カ月vs 10.2 カ月，95％CI：0.26-0.55，P＜0.0001）と，PFS を有意に延長することが示された4）。その後に，米国で行われた試験（ALEX 試験）において，PFS のHR が0.47（未到達vs 11.1 カ月，95％CI：0.34-0.65，P＜0.001），アジアで行われた試験（ALESIA 試験）において，PFS のHR が0.22（未到達vs 11.1 カ月，95％CI：0.13-0.38，P＜0.0001）と，同じくPFS を有意に延長することが示されている5）6）。OS については，上記のALEX 試験のアップデートされた解析の報告において，HR 0.67（未到達vs 57.4 カ月，95％CI：0.46-0.98）でアレクチニブ単剤療法が良い傾向にあった7）。また，Grade 3 以上の有害事象は，J-ALEX 試験においてアレクチニブ単剤療法で32％，クリゾチニブ単剤療法で57％と，アレクチニブ単剤療法のほうが低頻度であった8）。アレクチニブ単剤療法の主な毒性は，味覚障害，筋肉痛，皮疹であり，また他のキナーゼ阻害薬と同様に間質性肺炎に注意が必要である。

   以上より，治療効果と毒性のバランスを考慮し，ALK 融合遺伝子陽性例の一次治療としてはアレクチニブ単剤療法を行うよう推奨する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. ALK 融合遺伝子陽性，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌を対象として，ブリグチニブ単剤療法とクリゾチニブ単剤療法を比較した第Ⅲ相試験（ALTA-1L 試験）が行われ，主要評価項目であるPFS はHR 0.49（未到達vs 9.8 カ月，95％CI：0.33-0.74，P＜0.001）であり，ブリグチニブ単剤療法のクリゾチニブ単剤療法に対する有意な延長が報告されている9）。また，アップデートされた中間解析の報告では，PFS 中央値は，ブリグチニブ単剤療法で24.0カ月，クリゾチニブ単剤療法で9.8 カ月であった10）。Grade 3 以上の有害事象は，ブリグチニブ単剤療法で61％，クリゾチニブ単剤療法で55％であった。ブリグチニブ単剤療法の主な毒性は，下痢，悪心，嘔吐などの消化器毒性，高血圧，クレアチンキナーゼ上昇，皮疹，間質性肺炎が挙げられる。

   以上より，治療効果と毒性のバランスを考慮し，ALK 融合遺伝子陽性例の一次治療としてはブリグチニブ単剤療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



3. c. ALK 融合遺伝子陽性，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌を対象として，ロルラチニブ単剤療法とクリゾチニブ単剤療法を比較した第Ⅲ相試験（CROWN 試験）が行われ，主要評価項目であるPFS はHR 0.28（未到達vs 9.3 カ月，95％CI：0.19-0.41，P＜0.001）であり，ロルラチニブ単剤療法のクリゾチニブ単剤療法に対する有意な延長が報告されている11）。Grade 3 以上の有害事象は，ロルラチニブ単剤療法で72％，クリゾチニブ単剤療法で56％であった。ロルラチニブ単剤療法の主な毒性は，高コレステロール血症，高トリグリセリド血症，体重増加，高血圧であり，特徴的な有害事象として認知機能障害（2％）が報告されている。

   以上より，治療効果と毒性のバランスを考慮し，ALK融合遺伝子陽性例の一次治療としてはロルラチニブ単剤療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



※2021 年10 月時点で，ロルラチニブは本邦で初回治療として保険償還されていない。承認後の使用に際しては，添付文書の記載をよく確認すること。

4. d. ALK 融合遺伝子陽性，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌を対象として，セリチニブ単剤療法とプラチナ製剤併用療法を比較した第Ⅲ相試験（ASCEND-4 試験）が行われ，主要評価項目であるPFS はHR 0.55（16.6 カ月vs 8.1 カ月，95％CI：0.42-0.73，P＜0.0001）であり，セリチニブ単剤療法のプラチナ製剤併用療法に対する有意な延長が認められた。しかしGrade 3 以上の有害事象は，セリチニブ単剤療法で65％，プラチナ製剤併用療法で49％と，セリチニブ単剤療法のほうが高頻度であった。セリチニブ単剤療法の主な毒性は，下痢，悪心，嘔吐などの消化器毒性，肝機能障害，食思不振が認められている2）。

   以上より，治療効果と毒性のバランスを考慮し，ALK融合遺伝子陽性例の一次治療としてはセリチニブ単剤療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



5. e. ALK 融合遺伝子陽性，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌を対象として，クリゾチニブ単剤療法とプラチナ製剤併用療法を比較した2 つの第Ⅲ相試験が行われ，PROFILE1014 試験ではPFSのHR 0.45（10.9 カ月vs 7.0 カ月，95％CI：0.35-0.60，P＜0.0001），PROFILE1029 試験ではPFS のHR 0.402（11.1 カ月vs 6.8 カ月，95％CI：0.286-0.565，P＜0.001）であり，ともにクリゾチニブ単剤療法のプラチナ製剤併用療法に対する有意な延長が報告されている1）3）。クリゾチニブ単剤療法の主な毒性は，視覚障害，下痢や悪心などの消化器毒性，肝機能障害が挙げられる。クリゾチニブ単剤療法に関してはプラチナ製剤併用療法に対してPFSの優越性は示されているが，他のALK-TKI 単剤療法（アレクチニブ，ブリグチニブ，ロルラチニブ）との第Ⅲ相試験では主要評価項目であるPFS において劣っていることが複数の臨床試験で示されており4）5）6）9）11），Grade 3 以上の毒性に関してはブリグチニブ単剤療法，ロルラチニブ単剤療法に比較して頻度は高くないが，アレクチニブ単剤療法との比較では高頻度である。治療効果と毒性のバランスを考慮し，日常臨床での一次治療において，クリゾチニブ単剤療法を選択すべきかどうか小委員会の中でも意見が分かれた。本CQ において，ALK 融合遺伝子陽性例の一次治療としてクリゾチニブ単剤療法に関して，議論の末に推奨度決定不能となった。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

ALK 融合遺伝子陽性の患者に対するアレクチニブ単剤療法は，PS 不良例に対する有効性が報告されている12）。本邦において，ALK 融合遺伝子陽性のPS 不良患者を対象として，アレクチニブ単剤療法の有効性および安全性を評価した第Ⅱ相試験（LOGiK1401 試験）が行われた。患者数はPS 2：12 例，PS 3：5 例，PS 4：1 例であるが，安全性に大きな問題はなかった。主要評価項目であるORR は72.2％，PFS 中央値は10.1 カ月であり，さらに83.3％の患者でPS の改善を認めた。同試験のアップデートでは，PFS 中央値が16.2 カ月，OS 中央値は30.3 カ月であったと追加報告されている13）。

以上より，PS 2-4 の場合，ALK 融合遺伝子陽性例の一次治療としては，アレクチニブ単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはC，ただし総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

＊一次治療で用いたALK-TKI と異なる薬剤の推奨を示す。

解説

1. a. クリゾチニブ耐性後のALK 融合遺伝子陽性進行非小細胞肺癌を対象とし，アレクチニブ単剤を投与する第Ⅱ相試験が行われ，ORR 48～50％，PFS 中央値8.1～8.9 カ月の良好な成績が報告されている14）15）。本邦で行われたクリゾチニブ既治療の23 例に対しアレクチニブ単剤を投与した試験では，ORR 65％，PFS 中央値は12.9 カ月であった16）。また，クリゾチニブ単剤療法ならびにプラチナ製剤併用療法施行後の症例に対し，アレクチニブ単剤療法と標準化学療法を比較する第Ⅲ相試験（ALUR 試験）が行われ，主要評価項目であるPFS はHR 0.15（9.6 カ月vs 1.4 カ月，95％CI：0.08-0.29，P＜0.001）であり，細胞傷害性抗癌薬（DTX 単剤またはPEM 単剤）に対し，PFS を有意に延長することが示された17）。

   以上より，一次治療ALK-TKI 耐性または増悪後のPS 0-2 の患者には，初回ALK-TKI がクリゾチニブの場合，アレクチニブ単剤療法を行うよう推奨する。エビデンスの強さはC，ただし総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. クリゾチニブ耐性後のALK 融合遺伝子陽性例を対象としたブリグチニブ単剤療法の第Ⅱ相試験（ALTA 試験）が行われ，ブリグチニブ90 mg/日を1 週間投与後に180 mg/日に増量する群において，ORR 54％，PFS 中央値12.9 カ月の成績が示された18）。また，本邦で実施されたアレクチニブまたはクリゾチニブを含むその他すべてのALK 阻害薬耐性後の症例を対象としたブリグチニブ単剤療法の第Ⅱ相試験（J-ALTA試験）では，アレクチニブの使用歴のある47 例に対するブリグチニブ単剤療法の効果は，ORR 34％，PFS 中央値7.3 カ月の成績が示され，その他すべてのALK 阻害薬を含む既治療例72 例では，ORR 32％であった19）。海外で実施された，アレクチニブを含むALK 阻害薬耐性後の症例を対象としたブリグチニブ単剤療法の第Ⅱ相試験においても，ORR 40％，PFS 7.0 カ月と同様の成績を示した20）。主な毒性は，下痢，悪心，嘔吐などの消化器毒性，高血圧，クレアチンキナーゼ上昇，皮疹，間質性肺炎であった18）～20）。さらに，ブリグチニブの投与によってQOL 指標の一部が改善することが示されている21）。

   以上より，一次治療ALK-TKI 耐性または増悪後のPS 0-2 の患者には，ブリグチニブ単剤療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



3. c. ALK 融合遺伝子陽性例を対象としたロルラチニブ単剤療法の第Ⅱ相試験が行われ，クリゾチニブ治療後に増悪した症例（59 例）においては，ORR 69.5％，PFS 中央値は未到達（95％CI：12.5 カ月-未到達），クリゾチニブ以外のALK-TKI 治療後に増悪した症例（28 例）においては，ORR 32.1％，PFS 中央値は5.5 カ月，2 レジメン以上のALK-TKI 治療後に増悪した症例（111 例）においては，ORR 38.7％，PFS 中央値は6.9 カ月，とそれぞれ成績が示されている。主な毒性は，高コレステロール血症，高トリグリセリド血症，浮腫であり，重篤な有害事象として認知機能障害（1％）が報告されている22）。日本人集団の報告では全体集団と同様の傾向であった23）。

   以上より，一次治療ALK-TKI 耐性または増悪後のPS 0-2 の患者には，ロルラチニブ単剤療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うことを弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



4. d. クリゾチニブならびにプラチナ製剤併用療法後に増悪したALK 融合遺伝子陽性例を対象としたセリチニブ単剤療法の第Ⅱ相試験（ASCEND-2 試験）が行われ，ORR 38.6％，PFS 中央値5.7 カ月の成績が示されている24）。また同様の症例を対象に，セリチニブ単剤療法と標準化学療法を比較した第Ⅲ相試験（ASCEND-5 試験）においては，主要評価項目であるPFSのHR 0.49（5.4 カ月vs 1.6 カ月，95％CI：0.36-0.67，P＜0.001）であり，細胞傷害性抗癌薬（DTX 単剤またはPEM 単剤）に対しPFS を有意に延長することが示された25）。さらに，前治療でアレクチニブ使用歴のある20 症例に対するセリチニブ単剤療法の第Ⅱ相試験（ASCEND-9 試験）が本邦で行われ，ORR 25％，PFS 中央値3.7 カ月であった26）。

   以上より，一次治療ALK-TKI 耐性または増悪後のPS 0-2 の患者には，セリチニブ単剤療法を行うよう提案する。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

引用文献

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Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer（J-ALEX）： an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2017； 390（10089）： 29-39.

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Takiguchi Y, Hida T, Nokihara H, et al. Updated efficacy and safety of the j-alex study comparing alectinib（ALC）with crizotinib（CRZ）in ALK-inhibitor naïve ALK fusion positive non-small cell lung cancer（ALK＋NSCLC）. J Clin Oncol. 2017； 35（15 suppl 9064）.

9）

Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018; 379（21）: 2027-39.

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11）

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13）

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14）

Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in crizotinib-refractory ALK-rearranged non-small-cell lung cancer： a phase Ⅱ global study. J Clin Oncol. 2016； 34（7）： 661-8.

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Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S, et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer： a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016； 17（2）： 234-42.

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Hida T, Nakagawa K, Seto T, et al. Pharmacologic study（JP28927）of alectinib in Japanese patients with ALK＋non-small-cell lung cancer with or without prior crizotinib therapy. Cancer Sci. 2016； 107（11）： 1642-6.

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Novello S, Mazières J, Oh IJ, et al. Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase（ALK）-positive non-small-cell lung cancer： results from the phase Ⅲ ALUR study. Ann Oncol. 2018； 29（6）： 1409-16.

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Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, et al. Brigatinib in patients with crizotinib-refractory anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer： a randomized, multicenter phase Ⅱ trial. J Clin Oncol. 2017； 35（22）： 2490-8.

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Nishio M, Yoshida T, Kumagai T, et al. Brigatinib in Japanese patients with ALK-positive NSCLC previously treated with alectinib and other tyrosine kinase inhibitors: outcomes of the phase 2 J-ALTA trial. J Thorac Oncol. 2021; 16（3）: 452-63.

20）

Stinchcombe TE, Doebele RC, Wang X, et al. Preliminary clinical and molecular analysis results from a single-arm phase 2 trial of brigatinib in patients with disease progression after next-generation ALK tyrosine kinase inhibitors in advanced ALK+ NSCLC. J Thorac Oncol. 2021; 16（1）: 156-61.

21）

Lenderking WR, Lin H, Speck RM, et al. Patient-reported outcomes and quality of life in advanced ALK＋ non-small-cell lung cancer trial of brigatinib（ALTA）. Future Oncol. 2019； 15（24）： 2841-55.

22）

Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018; 19（12）: 1654-67.

23）

Seto T, Hayashi H, Satouchi M, et al. Lorlatinib in previously treated anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer: Japanese subgroup analysis of a global study. Cancer Sci. 2020; 111（10）: 3726-38.

24）

Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter phase Ⅱ study of whole-body and intracranial activity with ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy and crizotinib： results from ASCEND-2. J Clin Oncol. 2016； 34（24）： 2866-73.

25）

Shaw AT, Kim TM, Crinò L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib（ASCEND-5）： a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017； 18（7）： 874-86.

26）

Hida T, Seto T, Horinouchi H, et al. Phase Ⅱ study of ceritinib in alectinib-pretreated patients with anaplastic lymphoma kinase-rearranged metastatic non-small-cell lung cancer in Japan： ASCEND-9. Cancer Sci. 2018； 109（9）： 2863-72.

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• アルゴリズム

解説

1. a. ROS1 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌ではクリゾチニブ単剤療法の効果が複数報告されている。米国を中心とした試験では50 例が参加し，ORR は72％，PFS 中央値19.2 カ月1），追加報告（53 例）でのOS 中央値は51.4 カ月であった2）。本邦を含む東アジアで実施された試験では，127 例が登録され，ORR 71.7％，PFS 中央値15.9 カ月であった3）。その他，同じデザインで行われた第Ⅱ相試験3 編4）～6）を含めた5 試験の統合解析はORR 67％（95％CI：58-75％）であり，いずれの試験においても一貫して良好な成績が示されている。

   以上より，ROS1 融合遺伝子陽性例に対しては，クリゾチニブ単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはC，総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. ROS1 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌に対して，エヌトレクチニブ単剤療法を評価した2 つの第Ⅰ相試験（ALKA-372-001 試験，STARTRK-1 試験），および第Ⅱ相試験（STARTRK-2 試験）の統合解析が報告された。全体で53 例のROS1 融合遺伝子陽性例が登録され，主要評価項目であるORR は77％，PFS 中央値は19.0 カ月であった7）。エヌトレクチニブ単剤療法の主な毒性は，味覚障害，便秘，下痢などの消化器毒性，倦怠感，浮腫，クレアチニン上昇，ヘモグロビン低下が挙げられる。なお，今回の統合解析においてクリゾチニブ既治療例は含まれておらず，クリゾチニブ耐性後のエヌトレクチニブ単剤療法の効果は明らかでない。

   以上より，ROS1 融合遺伝子陽性例に対しては，エヌトレクチニブ単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

引用文献

1）

Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014； 371（21）： 1963-71.

2）

Shaw AT, Riely GJ, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer（NSCLC）： updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019； 30（7）： 1121-6.

3）

Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al. Phase Ⅱ study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018； 36（14）： 1405-11.

4）

Michels S, Massutí B, Schildhaus HU, et al. Safety and efficacy of crizotinib in patients with advanced or metastatic ROS1-rearranged lung cancer（EUCROSS）： a european phase Ⅱ clinical trial. J Thorac Oncol. 2019； 14（7）： 1266-76.

5）

Landi L, Chiari R, Tiseo M, et al. Crizotinib in MET-deregulated or ROS1-rearranged pretreated non-small cell lung cancer（METROS）： a phase Ⅱ, prospective, multicenter, two-arms trial. Clin Cancer Res. 2019； 25（24）： 7312-9.

6）

Moro-Sibilot D, Cozic N, Pérol M, et al. Crizotinib in c-MET- or ROS1-positive NSCLC： results of the AcSé phase Ⅱ trial. Ann Oncol. 2019； 30（12）： 1985-91.

7）

Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer： integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020； 21（2）： 261-70.

• CQ一覧

• アルゴリズム

解説

BRAF 遺伝子V600E 変異陽性の非小細胞肺癌ではダブラフェニブ単剤療法や，ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法の効果が複数報告されている。Ⅳ期非小細胞肺癌のBRAF 遺伝子V600E 変異陽性の既治療例57 例を対象とした，ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法の第Ⅱ相試験が行われ，主要評価項目のORR は66.7％，PFS 中央値は9.7 カ月であった1）。Ⅳ期非小細胞肺癌のBRAF 遺伝子V600E 変異陽性の未治療例36 例を対象とした，ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法の第Ⅱ相試験では，主要評価項目のORR は64％，PFS 中央値は10.9 カ月であった2）。ただし，両試験に登録された日本人の症例数が限られている。ダブラフェニブとトラメチニブの併用療法では，主な毒性として発熱，肝機能障害，心駆出率減少が認められている。

以上より，BRAF 遺伝子V600E 変異陽性例に対しては，ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法が勧められる。エビデンスの強さはC，総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

引用文献

1）

Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF（V600E）-mutant metastatic non-small cell lung cancer： an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016； 17（7）： 984-93.

2）

Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF（V600E）-mutant metastatic non-small-cell lung cancer： an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017； 18（10）： 1307-16.

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解説

MET 遺伝子変異（エクソン14 スキッピング変異）陽性の非小細胞肺癌を対象として，テポチニブ単剤療法の第Ⅱ相試験（VISION 試験）が行われた。主要評価項目はORR であった。有効性評価が可能であった146 例のORR は44.5％，そのうち観察期間が9 カ月以上得られたコホート（99 例）におけるORR は46％，PFS 中央値は8.5 カ月，OS 中央値は17.1 カ月であった。テポチニブ単剤療法の主な毒性は，末梢浮腫，悪心，下痢，クレアチニン上昇が認められている。なお，テポチニブ単剤の投与によってQOL 指標の一部が改善することが示されている1）。

また，同じくMET 遺伝子変異（エクソン14 スキッピング変異）陽性の非小細胞肺癌を対象として，カプマチニブ単剤療法の第Ⅱ相試験（GEOMETRY mono-1 試験）が行われた。主要評価項目はORR であった。二～三次治療例コホート（69 例）におけるORR は41％，PFS中央値は5.4 カ月であり，初回治療例コホート（28 例）におけるORR は68％，PFS 中央値は12.4 カ月であった。カプマチニブ単剤療法の主な毒性は，末梢浮腫，倦怠感，悪心嘔吐，クレアチニン上昇が認められている2）。

以上より，MET 遺伝子変異陽性例に対しては，テポチニブ・カプマチニブのいずれかの単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

引用文献

1）

Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in non-small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations. N Engl J Med. 2020； 383（10）： 931-43.

2）

Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated or MET-amplified non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020; 383（10）: 944-57.

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解説

RET 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌を対象として，セルペルカチニブ単剤療法の第Ⅰ/Ⅱ相試験（LIBRETTO-001 試験）が行われた。主要評価項目はORR であった。既治療例コホート（105 例）におけるORR は64％，PFS 中央値は16.5 カ月であり，初回治療例コホート（39 例）におけるORR は85％，PFS 中央値は未到達であった1）。セルペルカチニブ単剤療法の主な毒性は，下痢，口内乾燥，高血圧，肝機能障害，倦怠感が認められている。

以上より，RET 融合遺伝子陽性例に対しては，セルペルカチニブ単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはC，総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

引用文献

1）

Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020; 383（9）: 813-24.

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＊主にがんゲノムプロファイリング検査で検索されるため，実施可能な施設は限られる（2021 年10 月時点）。

解説

NTRK 融合遺伝子陽性の固形癌に対して，エヌトレクチニブ単剤療法を評価する試験が癌腫横断的に行われた。2 つの第Ⅰ相試験（ALKA-372-001 試験，STARTRK-1 試験）では，有効性評価が可能な症例のうちNTRK 融合遺伝子陽性例の3 例中1 例にNSCLC が含まれており，奏効が得られている1）。前述した第Ⅰ相試験および第Ⅱ相試験（STARTRK-2 試験）の統合解析では，全体で54 例のNTRK 融合遺伝子陽性固形癌が登録され，主要評価項目であるORR は57％，PFS 中央値は11 カ月であった2）。そのうちNSCLC は10 例（19％）含まれており，ORR は70％，PFS 中央値は14.9 カ月であった3）。エヌトレクチニブ単剤療法の主な毒性は，味覚障害，便秘，下痢などの消化器毒性，倦怠感，浮腫，クレアチニン上昇，ヘモグロビン低下が挙げられる。また，同じくNTRK 融合遺伝子陽性の固形癌に対して，ラロトレクチニブ単剤療法を評価する試験が癌腫横断的に行われた。3 つの第Ⅰ/Ⅱ相試験（SCOUT 試験，NAVIGATE 試験，他）の統合解析が行われた。全体で159 例のNTRK 融合遺伝子陽性固形癌が登録され，主要評価項目であるORR は79％，PFS 中央値は28.3 カ月であった4）。そのうち肺癌症例が20 例（NSCLC19 例）含まれており，ORR は73％，PFS 中央値は35.4 カ月であった5）。ラロトレクチニブ単剤療法の主な毒性は，便秘，下痢などの消化器毒性，倦怠感，めまい，好中球減少，ヘモグロビン低下が挙げられる。

以上より，NTRK 融合遺伝子陽性例に対しては，エヌトレクチニブ・ラロトレクチニブのいずれかの単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはD，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

引用文献

1）

Drilon A, Siena S, Ou SI, et al. Safety and antitumor activity of the multitargeted pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib： combined results from two phase Ⅰ trials（ALKA-372-001 and STARTRK-1）. Cancer Discov. 2017； 7（4）： 400-9.

2）

Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours： integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020； 21（2）： 271-82.

3）

Paz-Ares L, Doebele RC, Farago AF, et al. Entrectinib in NTRK fusion-positive non-small cell lung cancer（NSCLC）： integrated analysis of patients（pts）enrolled in STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Annals of Oncology. 2019； 30（suppl 2）： ii48-49.

4）

Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020; 21（4）: 531-40.

5）

Lin JJ，Kummer S, Tan DS, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion-positive lung cancer. J Clin Oncol. 2021; 39（suppl 15）: abstr 9109.

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＊一次治療は，ドライバー遺伝子変異/転座陰性（CQ66～78）を参照のこと。

＊＊2021 年10 月時点で，ソトラシブは本邦で保険償還されていない。

解説

KRAS 遺伝子G12C 変異陽性の固形癌に対して，ソトラシブ単剤療法を評価する試験が行われた。第Ⅰ相試験では全体で129 例のKRAS 遺伝子G12C 変異陽性の固形癌が登録された。そのうち有効性評価が可能なNSCLC 症例59 例が含まれており，ORR は32.2％であった1）。その後，既治療KRAS 遺伝子G12C 変異陽性の非小細胞肺癌（126 例）を対象として，ソトラシブ単剤療法の第Ⅱ相試験（CodeBreaK100 試験）が行われた。主要評価項目であるORR は37.1％，PFS中央値は6.8 カ月，OS は12.5 カ月であった2）。ソトラシブ単剤療法の主な毒性は，下痢，悪心, 倦怠感，肝機能障害が認められている。

以上より，KRAS 遺伝子G12C 変異陽性例に対しては，二次治療以降でソトラシブ単剤療法が勧められる。エビデンスの強さはC，総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

※2021 年10 月時点で，ソトラシブは本邦で保険償還されていない。承認後の使用に際しては，添付文書の記載をよく確認すること。

引用文献

1）

Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRAS^G12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med. 2020; 383（13）: 1207-17.

2）

Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med. 2021; 384（25）: 2371-81.

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＊PD-L1（22C3）TPS 50％以上，もしくはPD-L1（SP142）TC3/IC3。

解説

1. a. EGFR 遺伝子変異やALK融合遺伝子のない，PD-L1 TPS 50％以上のPS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，ペムブロリズマブ単剤療法とプラチナ製剤併用療法を比較する第Ⅲ相試験（KEYNOTE-024 試験）が行われた1）。中間解析において，主要評価項目であるPFS はHR 0.50（10.3 カ月vs 6.0 カ月，95％CI：0.37-0.68，P＜0.001），OS は更新された報告において，HR 0.63（30.0 カ月vs 14.2 カ月，95％CI：0.47-0.86，P＝0.002）であり2），ペムブロリズマブ単剤療法はプラチナ製剤併用療法に対しPFS，OS を有意に延長することが示された。また，ORR は44.8％ vs 27.8％であり，ペムブロリズマブ単剤療法が有意に優れていた。主な毒性は，ペムブロリズマブ単剤療法群で下痢や倦怠感，発熱，プラチナ製剤併用療法群で貧血，悪心，倦怠感などであり，Grade 3 以上の毒性はペムブロリズマブ単剤療法群で有意に少なかった（26.6％ vs 53.3％）。一方，ペムブロリズマブ単剤療法群で甲状腺機能障害，肺臓炎，皮疹，大腸炎などの免疫関連の毒性が報告されGrade 3 以上は9.7％と報告されており，それらの毒性管理には注意が必要である。KEYNOTE-024 試験には40 例の日本人患者が登録されており，そのうちペムブロリズマブ単剤療法群は21 例であった3）。Grade 3 以上の毒性は8 例（38％）で認められ，Grade 3 以上の免疫関連有害事象は4 例（19％）で認められた。また，ペムブロリズマブ単剤療法群がプラチナ製剤併用療法に比べてQOL を維持させること，および肺癌による症状が悪化するまでの期間を有意に遅らせることも報告されている4）。

   さらに，前述した試験と同様のデザインで，PD-L1 TPS 1％以上を対象として，ペムブロリズマブ単剤療法とプラチナ製剤併用療法を比較する第Ⅲ相試験（KEYNOTE-042 試験）が行われた5）。PD-L1 TPS 50％以上のサブグループにおける解析では，主要評価項目であるOS はHR 0.69（20.0 カ月vs 12.2 カ月，95％CI：0.56-0.85，P＝0.0003）とペムブロリズマブ単剤療法はプラチナ製剤併用療法に対しOS を有意に延長することが示され，また，PFS はHR 0.81（7.1 カ月vs 6.4 カ月，95％CI：0.67-0.99）であり，PFS も延長することが示された。また，ORR は39％ vs 32％であった。主な毒性は，前述するKEYNOTE-024 試験と同様であり，これらの毒性管理には注意が必要である。

   なお，75 歳以上の症例において，有効性，安全性に関する報告は少ない。ペムブロリズマブ単剤療法を検証した第Ⅲ相試験における75 歳以上の症例の統合解析では，ペムブロリズマブ単剤療法が細胞傷害性抗癌薬に比べてGrade 3 以上の毒性の頻度が低いことが報告されている（24.2％ vs 61.0％）6）。ただし，75 歳以上と75 歳未満のGrade 3 以上の毒性頻度はそれぞれ24.2％，16.9％と高齢者で高い傾向にあり，毒性管理には十分な注意が必要である。

   SP142 を用いたPD-L1 免疫染色でTC1 もしくはIC1 以上（PD-L1 発現あり相当），PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，アテゾリズマブ単剤療法とプラチナ製剤併用療法を比較する第Ⅲ相試験（IMpower110 試験）が行われた7）。この試験の解析ではPD-L1 別によるヒエラルキー解析が用いられた。最初のステップであるTC3 ないしはIC3（PD-L1 高発現相当）の患者205 人を対象としたOS の解析のみで有効性が証明された。同サブグループにおけるアテゾリズマブ単剤療法群とプラチナ製剤併用療法群の比較解析において，OS はHR 0.59（20.2 カ月vs 13.1 カ月，95％CI：0.40-0.89），PFS はHR 0.63（8.1 カ月vs 5.0 カ月，95％CI：0.45-0.88）であり，アテゾリズマブ単剤療法はプラチナ製剤併用療法に対しPFS，OS を延長することが示唆された。また，ORR は38.3％ vs 28.6％であった。Grade 3 以上の毒性の頻度においてもアテゾリズマブ単剤のほうが低頻度であった（30.1％ vs 52.5％）。アテゾリズマブ単剤療法群で内分泌障害，肺臓炎，皮疹，肝機能障害などの免疫関連の毒性の増加が報告されており，それらの毒性管理には注意が必要である。

   〔SP142 を用いたPD-L1 免疫染色では，腫瘍細胞（tumor cells；TC）に加え，腫瘍浸潤免疫細胞（tumor-infiltrating immune cells；IC）のPD-L1 発現をそれぞれ0～3 の4 段階で測定し評価している。〕

   以上より，PD-L1 高発現のⅣ期非小細胞肺癌（ドライバー遺伝子変異/転座陰性），PS 0-1 症例に対してペムブロリズマブ単剤療法もしくはアテゾリズマブ単剤療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b-1. 非扁平上皮癌

   EGFR 遺伝子変異やALK 融合遺伝子のない，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌（非扁平上皮癌）患者を対象として，プラチナ製剤併用療法に対しペムブロリズマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験（KEYNOTE-189 試験）が行われた8）。中間解析において，主要評価項目であるPFS およびOS は，それぞれHR 0.52（8.8 カ月vs 4.9 カ月，95％CI：0.43-0.64，P＜0.0001），HR 0.49（未到達vs 11.3 カ月，95％CI：0.38-0.64，P＜0.0001）であり，CDDP＋PEM 療法もしくはCBDCA＋PEM 療法に対するペムブロリズマブの上乗せはPFS，OS を有意に延長することが示された。また，PD-L1 TPS 50％以上のサブグループ解析においても，PFS はHR 0.36（9.4 カ月vs 4.7 カ月，95％CI：0.25-0.52），OS はHR 0.42（未到達vs 10.0 カ月，95％CI：0.26-0.68）と有意に生存を延長した。主な毒性は，ペムブロリズマブ併用療法群で悪心，貧血，倦怠感，便秘などであり，Grade 3 以上の毒性はプラチナ製剤併用療法群と比較し頻度は同等であった（67.2％ vs 65.8％）。ただし，ペムブロリズマブ併用療法群で急性腎障害が5.2％にみられることに加え，Grade 3 以上の免疫関連の毒性が8.9％と報告され，そのうち肺臓炎により3 例の治療関連死が報告されており，それらの毒性管理には注意が必要である。また，本試験でも事前に規定されていた患者報告アウトカム（PRO）の解析が行われ，ペムブロリズマブ併用療法群がプラチナ製剤併用療法群に比べてQOL を維持させること，および肺癌による症状が悪化するまでの期間を有意に遅らせることが報告されている9）。

   PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌（非扁平上皮癌）患者を対象として，プラチナ製剤併用療法に対しアテゾリズマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験（IMpower150 試験）が行われ，CBDCA/PTX/ベバシズマブ＋アテゾリズマブ併用療法（B群）とCBDCA/PTX/ベバシズマブ療法（C 群）の比較結果が報告された10）。主要評価項目はEGFR 遺伝子変異/ALK 融合遺伝子陰性集団におけるPFS およびOS であった。C 群に対するB 群のPFSは，HR 0.62（8.3 カ月vs 6.8 カ月，95％CI：0.52-0.74，P＜0.001），OS はHR 0.78（19.2 カ月vs 14.7 カ月，95％CI：0.64-0.96，P＝0.02）であり，CBDCA/PTX/ベバシズマブ療法に対するアテゾリズマブの上乗せはPFS，OS を有意に延長することが示された。また，PD-L1 発現が「TC3 or IC3」のサブグループ解析においても，PFS はHR 0.39（12.6 カ月vs 6.8 カ月，95％CI：0.25-0.60），OS はHR 0.70（25.2 カ月vs 15.0 カ月，95％CI：0.43-1.13）と，PD-L1 高発現症例において良好な結果を示した。主な毒性は，アテゾリズマブ併用療法群で食欲低下，末梢神経障害，悪心，倦怠感などであり，Grade 3 以上の毒性はCBDCA/PTX/ベバシズマブ療法群と比較し頻度は高い傾向を認めた（58.5％ vs 50.0％）。また免疫関連の毒性として，アテゾリズマブ併用療法群で皮疹，肝機能障害，甲状腺機能障害，肺臓炎，大腸炎などが報告されており，免疫関連の毒性管理には注意が必要である。

   また同様の患者集団を対象として，CBDCA＋nab-PTX 療法にアテゾリズマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験（IMpower130 試験）では，主要評価項目としてEGFR 遺伝子変異/ALK 融合遺伝子陰性集団におけるPFS およびOS が比較検証された11）。CBDCA＋nab-PTX 療法に対するアテゾリズマブの上乗せはPFS がHR 0.64（7.0 カ月vs 5.5 カ月，95％CI：0.54-0.77，P＜0.001），OS がHR 0.79（18.6 カ月vs 13.9 カ月，95％CI：0.64-0.98，P＝0.033）とPFS，OS を有意に延長することが示された。また，PD-L1 発現が「TC3 or IC3」のサブグループ解析においても，PFS はHR 0.51（6.4 カ月vs 4.6 カ月，95％CI：0.34-0.77），OS はHR 0.84（17.3 カ月vs 16.9 カ月，95％CI：0.51-1.39）と，PD-L1 高発現症例において良好な結果を示した。主な毒性は，アテゾリズマブ併用療法群で好中球減少や貧血などの骨髄抑制，食欲低下，悪心，倦怠感，下痢などであり，Grade 3 以上の毒性はプラチナ製剤併用療法群と比較し頻度は高い傾向を認めた（81％ vs 71％）。また免疫関連の毒性として，アテゾリズマブ併用群では甲状腺機能障害（15％），肝機能障害（10％）を主に認め，さらに皮疹，肺臓炎，大腸炎などが報告されており，免疫関連の毒性管理には注意が必要である。

3. b-2. 扁平上皮癌

   PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌（扁平上皮癌）患者を対象として，プラチナ製剤併用療法に対しペムブロリズマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験（KEYNOTE-407 試験）が行われた12）。559 例が1：1でランダム化され，主要評価項目であるOS は，HR 0.71（17.1 カ月vs 11.6 カ月, 95％CI：0.58-0.88），PFS はHR 0.57（8.0 カ月vs 5.1 カ月，95％CI：0.47-0.69）であり，CBDCA＋PTX 療法もしくはCBDCA＋nab-PTX 療法に対するペムブロリズマブの上乗せはPFS とOS を有意に延長することが示された。またPD-L1 TPS 50％以上のサブグループ解析においても，OSはHR 0.79（95％CI：0.52-1.21）と良好な傾向がみられた。主な毒性は，ペムブロリズマブ併用療法群で貧血，食欲低下，好中球減少などであり，Grade 3 以上の毒性はプラチナ製剤併用療法群と比較し頻度は同等であった（74.1％ vs 69.6％）13）。ただし，治療関連死亡はペムブロリズマブ併用療法群で高い傾向を認めた（4.3％ vs 1.8％）。また同試験のPROにおいては，ペムブロリズマブ併用療法群でプラチナ製剤併用療法群に比べて，QOL が維持されることが示された14）。

   以上より，PD-L1 高発現のⅣ期非小細胞肺癌（ドライバー遺伝子変異/転座陰性），PS 0-1 症例に対してプラチナ製剤併用療法にPD-1/PD-L1 阻害薬を併用した治療を行うよう勧められる。ただし，ペムブロリズマブ単剤療法と比較したデータはなく，プラチナ製剤併用療法にPD-1/PD-L1 阻害薬を併用した治療がペムブロリズマブ単剤療法より優れているかどうかは明らかではない。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

   

   なお，プラチナ製剤併用療法にPD-1/PD-L1 阻害薬を併用した治療のレジメンの詳細については，項末を参照のこと。

4. c. EGFR 遺伝子変異やALK 融合遺伝子のない，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，ニボルマブ＋イピリムマブ＋プラチナ製剤併用療法（2サイクル導入療法）を併用した治療とプラチナ製剤併用療法を比較する第Ⅲ相試験（CheckMate9LA 試験）が行われた15）。主要評価項目であるOS はHR 0.66 （15.6 カ月vs 10.9 カ月，95％CI：0.55-0.80）であり，ニボルマブ＋イピリムマブ＋プラチナ製剤併用療法はプラチナ製剤併用療法に対しOS を有意に延長することが示された。PFS はHR 0.68（6.7 カ月vs 5.0 カ月，95％CI：0.57-0.82），ORR は38％ vs 25％であった。また，PD-L1 TPS 50％以上のサブグループでのニボルマブ＋イピリムマブ＋プラチナ製剤併用療法群とプラチナ製剤併用療法群の比較解析において，OS はHR 0.66（18.0 カ月vs 12.6 カ月，95％CI：0.44-0.99）であった。Grade 3 以上の毒性の頻度は，ニボルマブ＋イピリムマブ＋プラチナ製剤併用療法群で高い傾向にあった（47％ vs 38％）。また，ニボルマブ＋イピリムマブ＋プラチナ製剤併用療法群では血液毒性の頻度が低い一方で，内分泌障害，肺臓炎，皮疹，胃腸障害などの免疫関連の毒性の増加が報告されており，それらの毒性管理には注意が必要である。

   以上より，PD-L1 高発現のⅣ期非小細胞肺癌（ドライバー遺伝子変異/転座陰性），PS 0-1 症例に対してニボルマブ＋イピリムマブにプラチナ製剤併用療法を併用した治療を行うよう勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



5. d. EGFR 遺伝子変異やALK融合遺伝子のない，PD-L1 TPS 1％以上，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法，ニボルマブ単剤療法とプラチナ製剤併用療法を3 群比較する第Ⅲ相試験（CheckMate227Part 1 試験）が行われた16）。PD-L1 TPS 50％以上のサブグループにおけるニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群とプラチナ製剤併用療法群の比較解析において，OS はHR 0.70（21.2 カ月vs 14.0 カ月，95％CI：0.55-0.90），PFS はHR 0.62（6.7 カ月vs 5.6 カ月，95％CI：0.49-0.79）であり，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法はプラチナ製剤併用療法に対しPFS，OS を延長することが示された。また，ORR は44.4％ vs 35.4％であり，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法が優れていた。Grade 3 以上の毒性の頻度はどちらも同程度であった（32.8％ vs 36.0％）。ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群で内分泌障害，肺臓炎，皮疹，胃腸障害などの免疫関連の毒性の増加が報告されており，それらの毒性管理には注意が必要である。

   以上より，PD-L1 高発現のⅣ期非小細胞肺癌（ドライバー遺伝子変異/転座陰性），PS 0-1 症例に対してニボルマブ＋イピリムマブ併用療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

＊PD-L1（22C3）TPS 50％以上，もしくはPD-L1（SP142）TC3/IC3。

解説

1. a.CQ70 参照
2. b. KEYNOTE-024 試験およびIMpower110 試験では，適格基準としてPS 0-1 を満たす患者のみが登録されており7），PS 2 のⅣ期非小細胞肺癌の一次治療でPD-1/PD-L1 阻害薬単剤療法を投与した際の有効性は現時点で不明確であるが，安全性を中心とした報告は近年散見される。海外で行われたPS 2 の症例60 例に対するペムブロリズマブ単剤療法の第Ⅱ相試験（PePS2 試験）では，一次治療が24 例（40％），PD-L1 TPS 50％以上が15 例（25％）含まれていた。登録された全体集団において，ペムブロリズマブ単剤の投与によって17 例（28％）で治療延期ないしは治療中断を要する毒性が報告されている17）。一方で，PS 2 に対する細胞傷害性抗癌薬のエビデンスも十分とはいえず，有効性は限定的で毒性も懸念される。ガイドライン検討委員会薬物療法及び集学的治療小委員会では，PD-1/PD-L1 阻害薬は細胞傷害性抗癌薬と比較して重篤な毒性の頻度が低いことから，益と害のバランスを考慮し治療選択肢として加えてよいという意見が多くみられた。

   以上より，PS 2のPD-L1 高発現のⅣ期非小細胞肺癌に対し投与の是非を慎重に検討したうえで，一次治療においてペムブロリズマブ単剤療法もしくはアテゾリズマブ単剤療法を行うことをエキスパートオピニオンとして提案する。エビデンスの強さはD，ただし総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



3. c. プラチナ製剤併用療法に対するPD-1/PD-L1 阻害薬の上乗せを評価した4 つの第Ⅲ相試験8）～13）およびCheckMate9LA 試験では15），適格基準としてPS 0-1 を満たす患者のみが登録されており，PS 2 のⅣ期非小細胞肺癌の一次治療でプラチナ製剤併用療法に免疫チェックポイント阻害薬を併用投与した際の臨床成績および安全性は不明である。また，PS 2 症例は細胞傷害性抗癌薬の毒性も懸念される患者群であり，さらに免疫チェックポイント阻害薬を併用投与することについては安全性における懸念を払拭できない。

   以上より，PS 2 のPD-L1 高発現のⅣ期非小細胞肺癌に対し一次治療においてプラチナ製剤併用療法に免疫チェックポイント阻害薬を併用した治療を推奨するだけの根拠が明確ではなく，推奨度決定不能とした。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

引用文献

1）

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• CQ一覧

• アルゴリズム

※PEM は非扁平上皮癌への投与が推奨される。

※ネダプラチン（NDP/CDGP）は扁平上皮癌への投与が推奨される。

解説

メタアナリシスによってプラチナ製剤（CDDP もしくはCBDCA）を含む治療が緩和治療に対して有意にOS の延長に寄与していることが示されている1）。また，プラチナ製剤併用の薬剤を第二世代と第三世代細胞傷害性抗癌薬で比較したメタアナリシスにおいて，後者がORR で12％，1 年生存率で6％優ると報告されている2）。本邦では，4 種類の第三世代細胞傷害性抗癌薬とプラチナ製剤併用の第Ⅲ相試験（FACS 試験）の結果が報告されており，いずれの治療効果も同等であった3）。

新規薬剤においても，複数の第Ⅲ相試験によって有効性が示されているが，いくつかの薬剤は特定の組織型に対してのみ有効性が示されている。PEM はそのような薬剤の1つであり，非扁平上皮癌に対して用いられる。CDDP＋PEM 療法とCDDP＋GEM 療法の第Ⅲ相試験（JMDB 試験）が行われ，全体では同等の治療効果であったが組織型による差が認められ，非扁平上皮癌においてはCDDP＋PEM 療法群でOS の有意な延長（11.8 カ月vs 10.4 カ月，HR 0.81，95％CI：0.70-0.94，P＝0.005）を認めた一方で，扁平上皮癌においてはCDDP＋PEM 療法群でPFS（4.4 カ月vs 5.5 カ月，HR 1.36，95％CI：1.12-1.65，P＝0.002），OS（9.4 カ月vs 10.8 カ月，HR 1.23，95％CI：1.00-1.51，P＝0.05）ともに劣っていた4）。サブグループ解析ではあるが，有効性ならびに毒性の観点から非扁平上皮癌に対するCDDP＋PEM 療法は至適レジメンの1 つである。また，CBDCA＋PEM 療法はOS を主要評価項目とした比較試験がないものの，患者が自覚する毒性がCDDP よりも軽度であることから実地臨床では頻用されている。CBDCA＋PEM 療法とCBDCA＋GEM 療法，CBDCA＋DTX 療法やCBDCA＋PTX＋ベバシズマブ療法との比較試験では，OS や主要評価項目であった有害事象などで優越性を示せていない5）～7）。しかしながら，CBDCA＋PTX＋ベバシズマブ療法と比較しても生存曲線に大きな差はなく7），ベバシズマブを併用した試験ではCBDCA＋PTX＋ベバシズマブ療法よりPFS が上回る傾向にある8）。以上より，CBDCA＋PEM 療法を行うことは許容される。

扁平上皮癌に対しては，ネダプラチン（NDP/CDGP）＋DTX 療法とCDDP＋DTX 療法の第Ⅲ相試験（WJOG5208L 試験）が本邦で実施され，OS の有意な延長が認められた（13.6 カ月vs 11.4 カ月，HR 0.81，95％CI：0.65-1.02，P＝0.037）。毒性はプロファイルが異なり，NDP/CDGP 療法群では白血球減少，好中球減少，血小板減少が多く，CDDP 療法群では悪心，倦怠感，低ナトリウム血症，低カリウム血症が多かった。本邦において第三世代以降の細胞傷害性抗癌薬併用で唯一の優越性が示された有望なレジメンである9）。

その他，S-1 の有効性を評価した2 編の第Ⅲ相試験（LETS 試験，CATS 試験）では，CBDCA＋S-1 療法はCBDCA＋PTX 療法に対して，CDDP＋S-1 療法はCDDP＋DTX 療法に対して非劣性が示された10）11）。ヒト血清アルブミンとPTX を結合させたナノ粒子製剤であるnab-PTX とCBDCA の併用療法はCBDCA＋PTX 療法との第Ⅲ相試験において，有意にORR の上昇を認めた（33.0％ vs 25.0％）12）。これらのレジメンは組織型にかかわらず使用可能である。

以上より，75 歳未満，PS 0-1 症例に対して，プラチナ製剤と第三世代以降の細胞傷害性抗癌薬を併用した治療を行うよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。各レジメンに固有の毒性プロファイルが報告されており，これらも踏まえて選択するべきと考えられる。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

※PEM は非扁平上皮癌への投与が推奨される。

解説

一次薬物療法の第Ⅲ相試験と術後補助療法を対象とした検討では，65 歳以上と以下で治療効果の差は認めず，暦年齢よりも日常生活自立度が予後に関係していた13）。また，80 歳以上でもPS 0-1 と良好なものは80 歳以下と比べて，OS において80 歳以上で7 カ月，80 歳未満で11カ月（P＝0.20）とOSに有意な差がなく，毒性についても明らかな差を認めなかったと報告されている14）。以上より，暦年齢のみで薬物療法の対象外とするべきではない。

1. a. 高齢者を対象とした第三世代細胞傷害性抗癌薬単剤療法とCBDCA 併用療法を比較した第Ⅲ相試験が3編報告されている。

   海外で行われた第Ⅲ相試験（IFCT0501 試験）では，70～89 歳の患者を対象にCBDCA＋weekly PTX 併用療法とGEM 単剤療法もしくはVNR 単剤療法の比較が行われ，併用療法群でPFS の有意な延長（6.0 カ月vs 2.8 カ月，HR 0.51，95％CI：0.42-0.62，P＜0.0001），OS の有意な延長（10.3 カ月vs 6.2 カ月，HR 0.64，95％CI：0.52-0.78，P＜0.0001）が示された15）。しかし，この試験においては併用療法群における治療関連死が4.4％と高いなどの問題点が指摘されており，投与量も本邦における標準的なものとは異なっているなどデータの解釈には注意を要する。

   本邦において，75 歳以上，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌（非扁平上皮癌）患者を対象とした第Ⅲ相試験（JCOG1210/WJOG7813L 試験）が行われ16），CBDCA＋PEM 併用療法（PEM の維持療法あり）とDTX 単剤療法の比較結果が報告された。主要評価項目はCBDCA＋PEM 併用療法群のDTX単剤療法群に対するOS（非劣性）であり，OS のHR は0.850（18.7 カ月vs 15.5 カ月，95％CI：0.684-1.056）であったことから非劣性が証明された。しかしながら，CBDCA＋PEM 併用療法群のDTX 単剤療法群に対する優越性は示されなかった。またPFSにおいては，HR 0.739（95％CI：0.609-0.896，P＜0.01）とCBDCA＋PEM 併用療法群で有意に延長させることが示された。Grade 3 以上の毒性は，CBDCA＋PEM 併用療法群で血小板減少と貧血が多く，DTX 単剤療法群で好中球減少と発熱性好中球減少が多かった。

   さらに本邦において，70 歳以上，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌（扁平上皮癌）患者を対象とした第Ⅲ相試験（CAPITAL 試験）が行われ17），CBDCA＋nab-PTX 併用療法とDTX 単剤療法の比較結果が報告された。CBDCA＋nab-PTX 療法の併用期間は最大6 サイクルまでとされ，その後はnab-PTX の維持療法が許容された。主要評価項目であるOS の有意な延長が証明され（HR 0.52，16.9 カ月vs 10.9 カ月，95％CI：0.38-0.70，P＜0.001），またPFS においてもHR 0.42（5.8 カ月vs 4.0 カ月，95％CI：0.30-0.58，P＜0.001）とCBDCA＋nab-PTX 併用療法群で有意に延長させることが示された。本試験は75 歳未満/以上が割付調整因子の1 つに設定され，半数以上を占めた75 歳以上のサブグループ解析においても，PFS（HR 0.46，95％CI：0.31-0.68）とOS（HR 0.58，95％CI：0.37-0.90）で，ともにCBDCA＋nab-PTX 併用療法群で良好な結果であった。Grade 3 以上の毒性は，CBDCA＋nab-PTX 併用療法群で貧血と血小板減少が多く，DTX 単剤療法群で白血球減少，好中球減少と発熱性好中球減少が多かった。また，Grade 2 以上の末梢神経障害はCBDCA＋nab-PTX 併用療法群で15.8％に認めたが，DTX 単剤療法群では1％であった。治療関連死はCBDCA＋nab-PTX 併用療法群で2例 (2.1％)，DTX 単剤療法群で1例 (1.0％)であった。

   以上より，PS 0-1，75 歳以上の非小細胞肺癌症例に対しては，CBDCA 併用療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1で 推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. 高齢者においては，緩和治療に対してVNR 単剤療法が有意にOS を延長し薬物療法が有効であること，VNR 単剤療法と比較してGEM 単剤療法が同様の有効性を示していることが確認されている18）19）。その後，本邦で行われた第Ⅲ相試験（WJTOG9904 試験）において，DTX 単剤療法はVNR 単剤療法に対して，PFS で5.5 カ月vs 3.1 カ月（HR 0.61，95％CI：0.45-0.82，P＜0.001）と有意な延長を認め，OS で有意差は認めなかったものの14.3 カ月vs 9.9 カ月（HR 0.78，95％CI：0.56-1.09，P＝0.138）と良好な成績を示した20）。

   以上より，PS 0-1，75 歳以上の非小細胞肺癌症例に対して，DTX をはじめとした第三世代細胞傷害性抗癌薬単剤療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

※PEM は非扁平上皮癌への投与が推奨される。

解説

PS 2 は多様な集団であり，標準治療は定まっていない。しかし，薬物療法と緩和治療を比較したメタアナリシスのサブグループにおいて，PS にかかわらず薬物療法によるOS の延長が認められている〔PS 2 以上の場合，薬物療法によって1 年生存率にして6％（8％から14％）の改善〕1）。

1. a. メタアナリシスにおいて第三世代細胞傷害性抗癌薬（DTX，PTX，VNR，GEM）単剤療法は緩和治療に比して1 年生存率約7％の改善が示されているが，この中にPS 2 以上は約30％含まれていた2）。また，この解析でも取り上げられた3 編の試験においてPS 2 のサブグループの治療成績が明らかになっており，いずれもOS が延長する傾向が確認されている21）。

   以上より，PS 2 症例において，第三世代細胞傷害性抗癌薬単剤療法を行うよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. PTX 単剤療法とCBDCA＋PTX 併用療法とを比較した第Ⅲ相試験（CALGB9730 試験）においてPS 2 のサブグループが報告されており，CBDCA＋PTX 併用療法はPTX 単剤療法に対して1 年生存率で優位に上回っていた（18％ vs 10％，HR 0.60，95％CI：0.40-0.91）22）。PS 2 に対するCBDCA＋PTX 療法とCDDP＋GEM 療法とを比較した試験（ECOG1599 試験）では，OS は各6.2 カ月，6.9 カ月と報告され，毒性に関しても忍容可能と考えられた23）。また，CBDCA＋GEM 併用療法とGEM 単剤療法の比較試験が行われ，有意差が認められなかったものの，併用療法群でOS が6.7 カ月vs 4.8 カ月（P＝0.49），PFS が4.1 カ月vs 3.0 カ月（P＝0.36）の延長傾向が示された24）。さらに，PS 2 症例を対象としたCBDCA＋PEM 併用療法とPEM 単剤療法の第Ⅲ相試験が報告されている。この試験では第Ⅲ相試験としては登録数が205 例と小規模で，扁平上皮癌を含む患者を対象としているなど問題があるが，併用療法群でPFSの有意な延長（5.8 カ月vs 2.8 カ月，HR 0.46，95％CI：0.35-0.63，P＜0.001），OS の有意な延長（9.3 カ月vs 5.3 カ月，HR 0.62，95％CI：0.46-0.83，P＝0.001）が示されている。毒性に関しては，併用療法群で貧血や好中球減少が高く，3.9％の治療関連死が認められた25）。

   以上より，毒性が忍容可能と思われるPS 2 症例に対してはプラチナ製剤併用療法を考慮してもよいと考えられる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。ただし，PS 2 症例に関するエビデンスは限られており，そのほとんどはCBDCA 併用レジメン，もしくは通常より減量した用量が用いられていることに注意が必要である。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

1. a-1. 非扁平上皮癌

   EGFR 遺伝子変異やALK 融合遺伝子のない，PS 0-1のⅣ期非小細胞肺癌（非扁平上皮癌）患者を対象として，プラチナ製剤併用療法に対しペムブロリズマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験（KEYNOTE-189 試験）が行われた26）。中間解析において，主要評価項目であるPFS およびOS は，それぞれHR 0.52（8.8 カ月vs 4.9 カ月，95％CI：0.43-0.64，P＜0.0001），HR 0.49（未到達vs 11.3 カ月，95％CI：0.38-0.64，P＜0.0001）であり，CDDP＋PEM 療法もしくはCBDCA＋PEM 療法に対するペムブロリズマブの上乗せはPFS，OS を有意に延長することが示された。また，PD-L1 発現別のサブグループ解析においても，PD-L1 TPS 1～49％のPFS はHR 0.55（95％CI：0.37-0.81），OS はHR 0.55（95％CI：0.34-0.90），PD-L1 TPS 1％未満のPFS はHR 0.75（95％CI：0.53-1.05），OS はHR 0.59（95％CI：0.38-0.92）と，いずれの集団においてもOS を延長させた。主な毒性は，ペムブロリズマブ併用療法群で悪心，貧血，倦怠感，便秘などであり，Grade 3 以上の毒性はプラチナ製剤併用療法群と比較し頻度は同等であった（67.2％ vs 65.8％）。ただし，ペムブロリズマブ併用療法群で急性腎障害が5.2％にみられることに加え，Grade 3 以上の免疫関連毒性が8.9％と報告され，そのうち肺臓炎により3 例の治療関連死が報告されており，それらの毒性管理には注意が必要である。また本試験では，事前に規定されていた，患者報告アウトカム（PRO）の解析結果も報告されている27）。ペムブロリズマブ併用療法群で，QOL の維持もしくは肺癌による症状の悪化までの期間の延長が示された。

   PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌（非扁平上皮癌）患者を対象として，プラチナ製剤併用療法に対しアテゾリズマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験（IMpower150 試験）が行われ，CBDCA/PTX/ベバシズマブ＋アテゾリズマブ併用療法（B 群）とCBDCA/PTX/ベバシズマブ療法（C 群）の比較結果が報告された28）。主要評価項目はドライバー遺伝子変異/転座陰性集団におけるPFS およびOS であった。C 群に対するB 群のPFS は，HR 0.62（8.3 カ月vs 6.8 カ月，95％CI：0.52-0.74，P＜0.001），OS はHR 0.78（19.2 カ月vs 14.7 カ月，95％CI：0.64-0.96，P＝0.02）であり，CBDCA/PTX/ベバシズマブ療法に対するアテゾリズマブの上乗せはPFS，OS を有意に延長することが示された。また，PD-L1 発現別のサブグループ解析において，「TC1/2 or IC1/2」のPFS はHR 0.56（95％CI：0.41-0.77），OS はHR 0.80（95％CI：0.55-1.15），「TC0 and IC0」のPFS はHR 0.77（95％CI：0.61-0.99），OS はHR 0.82（95％CI：0.62-1.08）と，PD-L1 が低発現および発現がみられない症例においても良好な結果を示した。主な毒性は，アテゾリズマブ併用療法群で食欲低下，末梢神経障害，悪心，倦怠感などであり，Grade 3 以上の毒性はCBDCA/PTX/ベバシズマブ併用療法群と比較し頻度は高い傾向を認めた（58.5％ vs 50.0％）。また免疫関連の毒性として，アテゾリズマブ併用療法群で皮疹，肝機能障害，甲状腺機能障害，肺臓炎，大腸炎などが報告されており，免疫関連の毒性管理には注意が必要である。

   また同様の患者集団を対象として，CBDCA＋nab-PTX 療法にアテゾリズマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験（IMpower130 試験）では，主要評価項目としてドライバー遺伝子変異/転座陰性集団におけるPFS およびOS が比較検証された29）。CBDCA＋nab-PTX 療法に対するアテゾリズマブの上乗せはPFS がHR 0.64（7.0 カ月vs 5.5 カ月，95％CI：0.54-0.77，P＜0.001），OS がHR 0.79（18.6 カ月vs 13.9 カ月，95％CI：0.64-0.98，P＝0.033）とPFS，OS を有意に延長することが示された。また，PD-L1 発現別のサブグループ解析において，「TC1/2 or IC1/2」のPFS はHR 0.61（95％CI：0.43-0.85），OS はHR 0.70（95％CI：0.45-1.08），「TC0 and IC0」のPFS はHR 0.72（95％CI：0.56-0.91），OS はHR 0.81（95％CI：0.61-1.08）と，PD-L1 が低発現および発現がみられない症例においても良好な結果を示した。主な毒性は，アテゾリズマブ併用療法群で好中球減少や貧血などの骨髄抑制，食欲低下，悪心，倦怠感，下痢などであり，Grade 3 以上の毒性はプラチナ製剤併用療法群と比較し頻度は高い傾向を認めた（81％ vs 71％）。また免疫関連の毒性として，これらの試験のアテゾリズマブ併用療法群では甲状腺機能障害（15％），肝機能障害（10％）を主に認め，さらに皮疹，肺臓炎，大腸炎などが報告されており，免疫関連の毒性管理には注意が必要である。

   （前述の2 試験ではSP142 を用いたPD-L1 免疫染色でPD-L1 発現を評価している。）

2. a-2. 扁平上皮癌

   PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌（扁平上皮癌）患者を対象として，プラチナ製剤併用療法に対しペムブロリズマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験（KEYNOTE-407 試験）が行われた30）。559 例が1：1 でランダム化され，主要評価項目であるOS は，HR 0.71（17.1 カ月vs 11.6 カ月，95％CI：0.58-0.88），PFS はHR 0.57（8.0 カ月vs 5.1 カ月, 95％CI：0.47-0.69）であり，CBDCA＋PTX 療法もしくはCBDCA＋nab-PTX 療法に対するペムブロリ ズマブの上乗せはPFS とOS を有意に延長することが示された。PD-L1 発現別のサブグループ解析においても，PD-L1 TPS 1 以上のPFS はHR 0.50（95％CI：0.39-0.63），OS はHR 0.67（95％CI：0.51-0.87），PD-L1 TPS 1％未満のPFS はHR 0.67 （95％CI：0.49-0.91），OS はHR 0.79（95％CI：0.56-1.11）と，いずれの集団においても良好な傾向がみられた31）。主な毒性は，ペムブロリズマブ併用療法群で貧血，食思不振，好中球減少，悪心などであり，Grade 3 以上の毒性はプラチナ製剤併用療法群と比較し頻度は同等であった（74.1％ vs 69.6％）。ただし，治療関連死亡はペムブロリズマブ併用療法群で高い傾向を認めた（4.3％ vs 1.8％）。また，同試験においてペムブロリズマブ併用療法群でプラチナ製剤併用療法群に比べて，QOL が維持されることが示された32）。

   75 歳以上の症例においては，前述の主な第Ⅲ相試験においてある一定数が登録されているが，高齢者に限った安全性のデータは示されていないため，これらの併用療法の投与には慎重を期すべきである。

   以上より，PD-L1 TPS 50％未満，もしくは不明のⅣ期非小細胞肺癌（ドライバー遺伝子変異/転座陰性），PS 0-1 症例に対してプラチナ製剤併用療法にPD-1/PD-L1 阻害薬を併用した治療を行うよう勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

   

   なお，プラチナ製剤併用療法にPD-1/PD-L1 阻害薬を併用した治療のレジメンの詳細については項末を参照のこと。

3. b. EGFR 遺伝子変異やALK 融合遺伝子のない，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，ニボルマブ＋イピリムマブにプラチナ製剤併用療法（2 サイクル導入療法）を併用した治療とプラチナ製剤併用療法を比較する第Ⅲ相試験（CheckMate9LA 試験）が行われた33）。主要評価項目であるOS は，HR 0.66（15.6 カ月vs 10.9 カ月，95％CI：0.55-0.80）であり，ニボルマブ＋イピリムマブ＋プラチナ製剤併用療法はプラチナ製剤併用療法に対しOS を有意に延長することが示された。PFS は，HR 0.68（6.7 カ月vs 5.0 カ月，95％CI：0.57-0.82），ORR は，38％ vs 25％であった。また，PD-L1 TPS 1～49％と1％未満の各サブグループでのニボルマブ＋イピリムマブ＋プラチナ製剤併用療法群とプラチナ製剤併用療法群の比較解析において，OS はそれぞれHR 0.61（15.4 カ月vs 10.4 カ月，95％CI：0.44-0.84）とHR 0.62（16.8 カ月vs 9.8 カ月，95％CI：0.45-0.85）であった。年齢別のサブグループも報告されており，65 歳未満，65～75 歳，75 歳以上のOS-HR は，それぞれ0.61（95％CI：0.47-0.80），0.62（95％CI：0.46-0.85），1.21（95％CI：0.69-2.12）であった。Grade 3 以上の毒性の頻度は，ニボルマブ＋イピリムマブ＋プラチナ製剤併用療法群で高い傾向にあった（47％ vs 38％）。また，ニボルマブ＋イピリムマブ＋プラチナ製剤併用療法群では血液毒性の頻度が低い一方で，内分泌障害，肺臓炎，皮疹，胃腸障害などの免疫関連の毒性の増加が報告されており，それらの毒性管理には注意が必要である。

   以上より，PD-L1 TPS 50％未満，もしくは不明のⅣ期非小細胞肺癌（ドライバー遺伝子変異/転座陰性），PS 0-1 症例に対してニボルマブ＋イピリムマブにプラチナ製剤併用療法を併用した治療を行うよう勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



4. c. プラチナ製剤併用療法に対し免疫チェックポイント阻害薬を併用した治療を評価した5つの第Ⅲ相試験26）28）～30）33）では，適格基準としてPS 0-1 を満たす患者のみが登録されており，PS 2 のⅣ期非小細胞肺癌の一次治療でプラチナ製剤併用療法＋免疫チェックポイント阻害薬を投与した際の臨床成績および安全性は不明である。また，PS 2 に対しては細胞傷害性抗癌薬の毒性も懸念されており，さらに免疫チェックポイント阻害薬を併用する治療法は安全性において看過できない可能性がある。

   以上より，PS 2 のPD-L1 TPS 50％未満，もしくは不明のⅣ期非小細胞肺癌に対し一次治療においてプラチナ製剤併用療法に免疫チェックポイント阻害薬を併用した治療を推奨するだけの根拠が明確ではなく，推奨度決定不能とした。そのため，蓄積されたエビデンスがある細胞傷害性抗癌薬を中心とした治療（CQ70）が推奨される。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

＊CQ71 における推奨と併せて検討すること。

解説

1. a. EGFR 遺伝子変異やALK 融合遺伝子のない，PD-L1 TPS 1％以上のPS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，ペムブロリズマブ単剤療法とプラチナ製剤併用療法を比較する第Ⅲ相試験（KEYNOTE-042 試験）が行われた34）。探索的評価項目であるPD-L1 TPS 1～49％のサブグループ解析において，OS はHR 0.92（13.4 カ月vs 12.1 カ月，95％CI：0.77-1.11）であり，その生存曲線はクロスしていた。また，PD-L1 TPS 1～49％のPFS は報告されていない。毒性においては前述するKEYNOTE-024 試験の有害事象と同様であり，これらの毒性管理には注意が必要である。

   なお75 歳以上の症例においては，前述する試験のみのサブグループ解析や前向きなデータともに報告はなく，有効性に関しては明らかになっていない。

   以上より，PD-L1 TPS 1～49％のⅣ期非小細胞肺癌（ドライバー遺伝子変異/転座陰性），PS 0-1 症例に対する治療法を検討する際には，プラチナ製剤併用療法に免疫チェックポイント阻害薬を併用した治療が優先されるが，益と害のバランスを鑑みてペムブロリズマブ単剤療法を考慮してもよい。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. EGFR 遺伝子変異やALK 融合遺伝子のないPD-L1 TPS 1％以上，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法，ニボルマブ単剤療法とプラチナ製剤併用療法を3 群比較する第Ⅲ相試験（CheckMate227 Part 1 試験）が行われた35）。PD-L1 TPS 1～49％のサブグループ解析において，OS はHR 0.94（15.1 カ月vs 15.1 カ月，95％CI：0.75-1.18）であった。なお，PD-L1 TPS 1～49％のORR やPFS は報告されていない。Grade 3 以上の毒性は，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群とプラチナ製剤併用療法群において頻度は同程度であった（32.8％ vs 36.0％）。一方，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群で内分泌障害，肺臓炎，皮疹，胃腸障害などの免疫関連の毒性が報告されており，それらの毒性管理には注意が必要である。

   なお75 歳以上の症例においては，前述する試験のみのサブグループ解析や前向きなデータともに報告はなく有効性に関しては明らかになっていない。

   以上より，PD-L1 TPS 1～49％のⅣ期非小細胞肺癌（ドライバー遺伝子変異/転座陰性），PS 0-1 症例に対する治療法を検討する際には，プラチナ製剤併用療法に免疫チェックポイント阻害薬を併用した治療が優先されるが，益と害を鑑みてニボルマブ＋イピリムマブ併用療法を考慮してもよい。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



3. b. EGFR 遺伝子変異やALK 融合遺伝子のないPD-L1 TPS 1％以上， PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌患者を対象として，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法，ニボルマブ単剤療法とプラチナ製剤併用療法を3 群比較する第Ⅲ相試験（CheckMate227 Part 1 試験）が行われた35）。本試験では，探索的検討としてPD-L1 TPS 1％未満の症例においてニボルマブ＋イピリムマブ併用療法，プラチナ製剤併用療法＋ニボルマブ療法とプラチナ製剤併用療法の3 群比較する検討も同時に行われた。PD-L1 TPS 1％未満におけるニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群とプラチナ製剤併用療法群の比較において，OS はHR 0.62（17.2 カ月vs 12.2 カ月，95％CI：0.48-0.78），PFS はHR 0.75（5.1 カ月vs 4.7 カ月，95％CI：0.59-0.96）であり，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法はプラチナ製剤併用療法に対しPFS，OS を延長することが示唆された。また，ORR は27.3％ vs 23.1％であった。Grade 3 以上の毒性の頻度はどちらも同程度であった（27.0％ vs 35.0％）。

   以上より，PD-L1 TPS 1％未満のⅣ期非小細胞肺癌（ドライバー遺伝子変異/転座陰性），PS 0-1 症例に対する治療法を検討する際には，プラチナ製剤併用療法に免疫チェックポイント阻害薬を併用した治療が優先されるが，益と害を鑑みてニボルマブ＋イピリムマブ併用療法を考慮してもよい。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

第三世代細胞傷害性抗癌薬とプラチナ製剤との併用期間について，3 サイクルもしくは4 サイクルを6 サイクルと比較した試験によると，いずれにおいても1 年生存率やOS は同等で毒性は前者が軽いと報告された36）37）。前述の2 編の試験を含む，6 サイクルとそれ以下のサイクルを比較した試験の個票データを利用したメタアナリシスでは，6 サイクル群で有意なPFS の延長を認めたがOS は同等であった38）。

一方，近年行われた第Ⅲ相試験では，一次治療におけるプラチナ製剤の投与サイクル数を4 もしくは6 サイクルと規定しているものがほとんどであり，CDDP＋PEM 療法とCDDP＋GEM 療法を比較した第Ⅲ相試験（JMDB 試験）では，プラチナ製剤併用療法の投与中央値はどちらも5 サイクルであった4）。

以上より，プラチナ製剤併用療法の投与期間は4～6 サイクルとするよう勧められる。エビデンスの強さはC，ただし総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。治療効果および毒性の観点から，6 サイクルを超えるプラチナ製剤の投与は推奨されない。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

※ベバシズマブは扁平上皮癌への投与は行わない。

解説

1. a. メタアナリシスでは，プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを追加することでORR の上昇，PFS の延長が示されており，OS についても延長が認められたとする報告がある39）40）。一方で，ベバシズマブの併用でGrade 3 以上の毒性（蛋白尿，高血圧，出血性イベント，好中球減少，発熱性好中球減少，治療関連死）の有意な増加が報告されている39）～41）。

   出血リスクに関しては，扁平上皮癌や空洞を有する症例，大血管への浸潤や隣接を認めるもの，その他，喀血，コントロール不能な高血圧，重篤な大血管病変や消化管における活動性出血の既往があるものなどが高リスク群と考えられており，ベバシズマブの投与に際してはその適応を十分に検討する必要がある41）。

   CBDCA＋PTX 療法にベバシズマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験（ECOG4599 試験）では，ベバシズマブ併用療法群でORR の上昇，PFS の有意な延長（6.2 カ月vs 4.5 カ月，HR 0.66，95％CI：0.57-0.77，P＜0.001）ならびにOS の有意な延長（12.3 カ月vs 10.3 カ月，HR 0.79，95％CI：0.67-0.92，P＝0.003）を認めた42）。一方，CDDP＋GEM 療法にベバシズマブを追加した第Ⅲ相試験（AVAiL 試験）においては，PFS は有意に延長したがOS では有意な延長を認めなかった43）。本邦ではCBDCA＋PTX 療法にベバシズマブを追加するランダム化第Ⅱ相試験（JO19907 試験）が行われ，併用群においてORR の上昇（60.7％ vs 31.0％，P＝0.0013），PFS の延長（6.9 カ月vs 5.9 カ月，HR 0.61，95％CI：0.42-0.89，P＝0.0090）を認め，新たな毒性を認めなかったが，OS については有意な延長を認めなかった（22.8 カ月vs 23.4 カ月，HR 0.99，95％CI：0.65-1.50，P＝0.9526）44）。中国において同じレジメンを比較した第Ⅲ相試験（BEYOND 試験）では，ベバシズマブを一次治療以後も継続することが可能なデザインであったが，PFS の有意な延長（9.2 カ月vs 6.5 カ月，HR 0.40，95％CI：0.29-0.54，P＜0.001）と，OS の有意な延長（24.3 カ月vs 17.7 カ月，HR 0.68，95％CI：0.50-0.93，P＝0.0154）が認められた45）。

   以上より，ベバシズマブの適応となる75 歳未満，PS 0-1 症例に対してプラチナ製剤併用療法を用いる際にはベバシズマブを追加投与することが勧められる。エビデンスの強さはA，ただし総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

   

   ベバシズマブの投与については，その薬剤の特性からプラチナ製剤併用療法の終了後，病勢進行もしくは毒性中止まで投与を継続する方法が一般的である42）～45）。

2. b. 75 歳以上

   高齢者におけるプラチナ製剤併用療法＋ベバシズマブについて，ECOG4599 試験におけるサブグループ解析で70 歳以上の高齢者では治療効果の上乗せは認められず，若年に比してGrade 3 以上の好中球減少，出血，蛋白尿が多かったとされている46）。その後に報告されたECOG4599 試験とPoint-Break 試験を統合したサブグループ解析では，OS およびPFS において75 歳以上で特にベバシズマブの上乗せ効果に乏しい傾向がみられた47）。米国におけるベバシズマブ併用療法の後方視的研究（ARIES 試験）では，65 歳未満と65 歳以上，および75 歳未満と75 歳以上のサブグループ解析でどちらも有効性は同等であったが，毒性の面において高齢者群でGrade 3 以上の動脈血栓塞栓症が増える傾向にあり，75 歳以上ではさらに高かった（65 歳未満1.5％，65 歳以上2.9％，75 歳以上3.5％）48）。また，欧州を中心に施行されたベバシズマブ併用療法のコホート研究（SAiL 試験）では，70 歳未満と70 歳以上で有効性は同等であったが，高齢者群でGrade 3 以上の出血の有害事象が増える傾向がみられた（70 歳未満3.5％，70 歳以上5.3％）49）。ただし，後者に示す2 試験はいずれも非ランダム化試験でありエビデンスは低い。

   本邦においては75 歳以上の高齢者におけるベバシズマブ併用療法の十分なデータはなく，有効性や安全性は確認されていない。

   以上より，高齢者に対してベバシズマブを併用した治療を行うよう勧めるだけの根拠が明確ではなく，現時点では行わないよう勧められる。エビデンスの強さはC，また総合的評価では行わないよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



3. C. PS 2

   ベバシズマブ併用療法の臨床試験ならびに観察研究においてその大半がPS 0-1 であり，PS 2 に対するベバシズマブの安全性や有効性に関してのデータは少ない48）49）。よって，PS 2 に対してベバシズマブを併用した治療を行うよう勧めるだけの根拠が明確ではない。ベバシズマブを併用することにより毒性の頻度は有意に増加することから，益と害のバランスを考慮し現時点では行わないよう勧められる。エビデンスの強さはD，ただし総合的評価では行わないよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



※ CBDCA＋PTX＋ベバシズマブ療法の第Ⅱ相試験においてGrade 3 以上の肺出血が9.1％に認められ，扁平上皮癌では4/13 例（31％）で重篤な肺出血をきたした50）。その後，出血リスクに関する検討が行われ，扁平上皮癌や空洞を有する症例，大血管への浸潤や隣接を認めるもの，その他，喀血・コントロール不能な高血圧，重篤な大血管病変や消化管における活動性出血の既往があるものなどが高リスク群と考えられた41）。以上より，ベバシズマブは扁平上皮癌に対して用いない。

解説

PS 0-2 のⅣ期非小細胞肺癌（扁平上皮癌）患者を対象として，プラチナ製剤併用療法（CDDP＋GEM 療法）に対しネシツムマブを追加することの有効性を評価した第Ⅲ相試験（SQUIRE 試験）が行われた51）。主要評価項目であるOS はHR 0.84（11.5 カ月vs 9.9 カ月，95％CI：0.74-0.96，P＝0.01）と，プラチナ製剤併用療法に対するネシツムマブの上乗せはOS を有意に延長することが示された。またPFS においても，HR 0.85（5.7 カ月vs 5.5 カ月，95％CI：0.74-0.98，P＝0.006）と，有意に延長することが示された。さらに，PS 0-1 のサブグループ解析においても，OS はHR 0.85（95％CI：0.72-1.01），PFS はHR 0.86（95％CI：0.73-1.02）と良好な傾向がみられた。また，PS 0-1 のⅣ期非小細胞肺癌（扁平上皮癌）の日本人患者を対象として，プラチナ製剤併用療法（CDDP＋GEM 療法）に対しネシツムマブを追加することの有効性を評価したランダム化第Ⅱ相試験（JFCM 試験）が行われた52）。さらにOS およびPFS は，それぞれHR 0.66（14.9 カ月vs 10.8 カ月，95％CI：0.47-0.93，P＝0.0161），HR 0.56（4.2 カ月vs 4.0 カ月，95％CI：0.41-0.78，P＝0.0004）であり，ネシツムマブの上乗せによりOS，PFS を有意に延長させることが示された。ORR は，ネシツムマブ併用療法群で有意に高かった（51.1％ vs 20.9％）。

75 歳以上の症例においては，前述する2 つの試験51）52）においてある一定数が登録されているが，サブグループ解析の成績は示されていない。PS 2 症例においては，SQUIRE 試験のサブグループ解析でOS はHR 0.78（95％CI：0.51-1.21），PFS はHR 0.79（95％CI：0.50-1.24）と全体集団に劣らない傾向が示されている一方で，PS 2 の日本人症例に対する投与経験はなく，有効性および安全性は不明である。

主な毒性は，ネシツムマブ併用療法群で骨髄抑制，食思不振，倦怠感に加えてネシツムマブに特徴的な皮疹，低マグネシウム血症などであり，Grade 3～4 の毒性が併用療法群で高い傾向であった。本邦で行われた第Ⅱ相試験では，発熱性好中球減少症の頻度がプラチナ製剤群と比較し高かった（12％ vs 3％）。

以上より，Ⅳ期非小細胞肺癌（扁平上皮癌），PS 0-1 症例に対してプラチナ製剤併用療法にネシツムマブを併用した治療を行うことが勧められる。ただし，プラチナ製剤併用療法と免疫チェックポイント阻害薬を併用した治療とを比較したデータはなく，プラチナ製剤併用療法＋ネシツムマブ療法がプラチナ製剤併用療法＋免疫チェックポイント阻害薬療法より優れているかどうかは明らかでない。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

ネシツムマブの投与については，前述した試験によるとプラチナ製剤併用療法の終了後，病勢進行もしくは毒性中止まで投与を継続する方法がとられている。また，プラチナ製剤併用療法＋ネシツムマブ療法の治療レジメンは前述した試験で用いられたCDDP＋GEM 療法が推奨され，安全性の観点からそれ以外の細胞傷害性抗癌薬とネシツムマブを併用した治療は勧められない。詳細については，項末のレジメンを参照のこと。

解説

CDDP＋PEM 併用療法後のPEM を用いた維持療法の第Ⅲ相試験（PARAMOUNT 試験）で，PFS の有意な延長（4.1 カ月vs 2.8 カ月，HR 0.62，95％CI：0.50-0.73，P＜0.0001），OS の有意な延長（13.9 カ月vs 11.0 カ月，HR 0.78，95％CI：0.64-0.96，P＝0.0195）が示された53）。QOL の低下は認めず，維持療法群において毒性の増強はみられたものの許容範囲内であった。ベバシズマブの併用に関しては，CDDP＋PEM＋ベバシズマブ併用療法後にPEM＋ベバシズマブ療法群とベバシズマブ単独療法群の第Ⅲ相試験（AVAPERL 試験）が行われ，前者でPFS の有意な延長（7.4 カ月vs 3.7 カ月，HR 0.48，95％CI：0.44-0.75，P＜0.0001）を認めたが，OS の有意な延長は認めなかった54）。また，本邦においてCBDCA＋PEM＋ベバシズマブ併用療法後のPEM＋ベバシズマブ療法群とベバシズマブ単独療法群を比較する第Ⅲ相試験（COMPASS/WJOG5610L 試験）が行われた。PFS は前者で有意に延長（5.7 カ月vs 4.0 カ月，HR 0.67，95％CI：0.57-0.79，P＜0.001）を認めたが，主要評価項目であるOS の有意な延長は認めなかった55）。

以上より，プラチナ製剤＋PEM併用療法4サイクル後，病勢進行を認めず毒性も忍容可能な症例に対するPEM の維持療法は行うよう勧められる。エビデンスの強さはB，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

PS 3-4 症例（ドライバー遺伝子変異/転座陰性もしくは不明，PD-L1 発現は問わない）に対する細胞傷害性抗癌薬を用いた治療は，一般に適応がない。PD-1/PD-L1 阻害薬を用いた治療はPS良好例（PS 0-1）を中心に臨床試験が行われているため，PS 不良例のエビデンスは乏しく，安全性も不明であることから細胞傷害性抗癌薬と同様にPS 3-4 についてのPD-1/PD-L1 阻害薬療法も推奨されない。エルロチニブ療法について，PS 不良や合併症のため細胞傷害性抗癌薬の適応とならない進行非小細胞肺癌に対してエルロチニブ単剤療法と緩和治療の第Ⅲ相試験（TOPICAL 試験）が行われた56）。患者背景として，年齢中央値77 歳，PS 3 が30％を占め，EGFR 遺伝子変異については陰性，不明がそれぞれ52％，46％であった。組織型では，扁平上皮癌と非扁平上皮癌が各40％，60％含まれていた。この試験において，主要評価項目であるOS の延長は認められなかった（エルロチニブ単剤療法群3.7 カ月vs プラセボ群3.6 カ月，HR 0.94，95％CI：0.81-1.10，P＝0.46）。

以上より，PS 3-4 の患者（ドライバー遺伝子変異/転座陰性もしくは不明，PD-L1 発現は問わない）に対する薬物療法は行わないよう推奨される。エビデンスの強さはD，ただし総合的評価では行わないよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

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• CQ一覧

• アルゴリズム

※ペムブロリズマブの適応症は，（腫瘍細胞上の）PD-L1 陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に限られる。

※PEM は非扁平上皮癌への投与が推奨される。

解説

1. a. ドライバー遺伝子変異/転座陰性例の二次治療では，複数の第Ⅲ相試験においてDTX 単剤療法と比較してPD-1/PD-L1 阻害薬単剤療法が有意にOS を延長することが証明されている。いずれの試験もDTX 単剤療法を対照としており，ニボルマブ単剤療法およびアテゾリズマブ単剤療法はPD-L1 の発現を問わず行われ1）～4），ペムブロリズマブ単剤療法はPD-L1 TPS 1％以上の非小細胞肺癌を対象として行われた5）。
   

   〈ニボルマブ単剤療法〉

   ニボルマブ単剤療法はDTX 単剤療法との比較において，第Ⅲ相試験が3 編報告されている。

   プラチナ製剤併用療法の治療歴を有する進行扁平上皮癌を対象としたCheckMate017 試験では，ニボルマブ単剤療法は主要評価項目であるOS においてHR 0.59（9.2 カ月vs 6.0 カ月，95％CI：0.44-0.79，P＜0.001）とDTX 単剤療法と比較し有意な延長を示し，PD-L1 発現率に基づくサブグループ解析でも，PD-L1 の発現によらずニボルマブ単剤療法の有効性が示されている1）。

   プラチナ製剤併用療法の治療歴を有する進行非扁平上皮癌を対象としたCheckMate057 試験でも，主要評価項目であるOS においてHR 0.73（12.2 カ月vs 9.4 カ月，95％CI：0.59-0.79，P＝0.002）とDTX 単剤療法と比較しニボルマブ単剤療法の有意な延長が示されている2）。特にPD-L1 TPS 1％以上のサブグループにおいてはOS がHR 0.58（95％CI：0.43-0.79），PFS がHR 0.70（95％CI：0.53-0.94）と有意にOS を延長することが示されている。さらに同試験におけるQOL の比較において，ニボルマブ単剤療法群がDTX 単剤療法群と比較して有意に肺癌症状の悪化を遅らせることが示された6）。

   なお，CheckMate017/057 試験の統合解析においてニボルマブ単剤療法群の4 年生存率が14％と報告されている7）。

   また，海外で行われたプラチナ製剤併用療法の治療歴を有する進行非小細胞肺癌を対象としたCheckMate078 試験でも，主要評価項目であるOSにおいてHR 0.68（12.0 カ月vs 9.6 カ月，95％CI：0.52-0.90，P＝0.0006）とDTX 単剤療法と比較しニボルマブ単剤療法の有意な延長が示されている3）。

   前述の3 試験における主な毒性は，ニボルマブ単剤療法群で倦怠感や食欲低下，DTX 単剤療法群で好中球減少，倦怠感，脱毛などであり，Grade 3 以上の毒性はニボルマブ単剤療法群で有意に少なかった。一方，ニボルマブ単剤療法群で肺臓炎，甲状腺機能障害，大腸炎，肝機能障害，皮疹，Ⅰ 型糖尿病などの免疫関連の毒性が報告されており，免疫関連の毒性管理には注意が必要である。

   〈ペムブロリズマブ単剤療法〉

   プラチナ併用療法を含む治療歴を有するPD-L1 TPS 1％以上の進行非小細胞肺癌を対象とした第Ⅱ-Ⅲ相試験（KEYNOTE-010 試験）では，DTX 単剤療法に対するペムブロリズマブ単剤療法（2 mg/kg 投与群と10 mg/kg 投与群の2 群統合）のOS はHR 0.67（95％CI：0.56-0.80），PFS はHR 0.85（95％CI：0.73-0.98）であり，生存期間の延長効果が示されている5）。Grade 3 以上の毒性はペムブロリズマブ単剤療法2 mg/kg 投与群で13％，10 mg/kg 投与群で16％，DTX 単剤療法群で35％とペムブロリズマブ単剤療法群で頻度が低く，ペムブロリズマブ単剤療法の免疫関連の毒性として甲状腺機能障害，肺臓炎，皮膚障害などが認められた。また，同試験におけるQOL 解析においてペムブロリズマブ単剤療法群がDTX 単剤療法群と比較して有意に患者のQOL と肺癌関連症状を改善させることが示された8）。

   なお，PD-L1 陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌に対する本邦におけるペムブロリズマブの投与量は，200 mg/bodyの3 週毎投与と規定されている。

   〈アテゾリズマブ単剤療法〉

   アテゾリズマブ単剤療法はプラチナ併用療法の治療歴を有する非小細胞肺癌を対象として，DTX 単剤療法と比較したランダム化第Ⅱ相試験（POPLAR 試験）と第Ⅲ相試験（OAK 試験）がそれぞれ報告されている4）9）。

   POPLAR 試験では，主要評価項目であるOS はHR 0.73（12.6 カ月vs 9.7 カ月，95％CI：0.53-0.99，P＝0.040）とアテゾリズマブ単剤療法がDTX 単剤療法と比較し有意にOS を延長した結果が示されている9）。OAK 試験においても，主要評価項目であるOS はHR が0.73（13.8 カ月vs 9.6 カ月，95％CI：0.62-0.87，P＝0.0003）とアテゾリズマブ単剤療法がDTX 単剤療法と比較し有意にOS を延長した4）。また，OAK 試験におけるQOL の比較において，アテゾリズマブ単剤療法群がDTX単剤療法群と比較して有意に肺癌関連症状の悪化を遅らせることが示された10）。

   OAK 試験における主な毒性は，アテゾリズマブ単剤療法群で倦怠感や悪心，下痢などであり，Grade 3 以上の毒性（治療関連）はアテゾリズマブ単剤療法群で15％，DTX 単剤療法群で43％とアテゾリズマブ単剤療法群が少なかった。一方，アテゾリズマブ単剤療法群の免疫関連の毒性として肺臓炎，肝炎，大腸炎が報告されており，毒性による投与中止例は8％（DTX 単剤療法群は19％）であった。

   上記の第Ⅲ相試験はいずれもPS 0-1 の症例を対象として実施しており，PS 2 の一次治療耐性または進行後のⅣ期非小細胞肺癌症例に対するPD-1/PD-L1 阻害薬単剤療法の有用性は現時点で不明確であるが，安全性を中心とした報告は近年散見される。一次治療耐性または進行後のⅣ期非小細胞肺癌症例に対するニボルマブ単剤療法の前向き観察研究（CheckMate153 試験）では，PS 2 での使用例で全体集団と比較しGrade 3 以上の毒性が増加しないことが示されている（12％ vs 12％）11）。一方，海外で行われたPS 2 の症例60 例に対するペムブロリズマブ単剤療法の第Ⅱ相試験（PePS2 試験）では，二次治療以降が36 例（60％）含まれていた。登録された全体集団において，ペムブロリズマブ単剤の投与によって17 例（28％）で治療延期ないしは治療中断を要する毒性が報告されている。既治療36 例の生存効果は，PFS 中央値 4.4 カ月，OS 中央値 10.4 カ月であった12）。また，PS 2 と高齢者を含んだ治療歴のある進行肺扁平上皮癌患者を対象としたニボルマブ単剤療法の第Ⅱ相試験（CheckMate171 試験）の結果も報告されている13）。ニボルマブ単剤で治療を行った811 例中103 例がPS 2 の患者であり，PS 2 の患者は毒性の頻度は全体集団と変わらないものの，OS 中央値は5.2 カ月と全体集団（10.0 カ月）に比べて予後は短い傾向であると報告されている。

   以上より，一次治療耐性または進行後，ドライバー遺伝子変異/転座陰性，免疫チェックポイント阻害薬未使用例のⅣ期非小細胞肺癌に対してはPD-1/PD-L1 阻害薬単剤療法を行うよう推奨する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b. PD-1/PD-L1 阻害薬単剤療法と細胞傷害性抗癌薬（DTX）単剤療法を比較した前述の5つのランダム化比較試験1）～5）9）において，一部の試験でPFS およびOS の生存曲線が交差するなど，細胞傷害性抗癌薬単剤療法のほうが臨床的に有意義であった可能性のある症例が存在する。また，DTX 単剤療法よりも生存延長効果に勝るDTX＋ラムシルマブ併用療法とPD-1/PD-L1 阻害薬単剤療法とを比較した臨床試験は存在しない。

   以上より，一次治療耐性または進行後，ドライバー遺伝子変異/転座陰性，免疫チェックポイント阻害薬未使用例のⅣ期非小細胞肺癌に対して細胞傷害性抗癌薬を用いた治療を行うよう提案する。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

※PEM は非扁平上皮癌への投与に限定。

解説

〈ドセタキセル単剤療法〉

プラチナ製剤を含む薬物療法無効または奏効後に再発した非小細胞肺癌患者を対象としたDTX 単剤療法の第Ⅲ相試験が2 編報告されている。1つはDTX 単剤療法（100 mg/m² or 75 mg/m²）vs VNR 単剤療法 or IFM 単剤療法の比較試験（TAX320 試験）で，OS では有意差を認めないもののDTX 75 mg/m²療法群で対照群と比較してORR，26 週PFS 率，1 年生存率の有意な改善を認めた14）。また，DTX 単剤療法（100 mg/m² or 75 mg/m²）と緩和治療の比較ではOS中央値と1 年生存率は，DTX 75 mg/m²療法群，緩和治療群でそれぞれ7.5 カ月と37％，4.6 カ月と19％で，DTX 単剤療法群で有意に優れ（P＝0.010，P＝0.003），QO Lの改善も認められた15）。いずれの試験においても，DTX 75 mg/m²療法群が最も治療成績が優れており，プラチナ製剤を含む治療後の不応ないし再発例に対する非小細胞肺癌の薬物療法としてはDTX 75 mg/m²療法の有用性が確立された。本邦における推奨用量は60 mg/m²であるが，本邦で行われたこの用量における第Ⅱ相試験でORR 18.2％，OS 中央値7.8 カ月と上記2編の第Ⅲ相試験のDTX 75 mg/m²療法と同等の効果を有する結果を報告した16）。

〈ドセタキセル＋ラムシルマブ〉

CQ80 参照

〈ペメトレキセド単剤療法〉

Ⅳ期非小細胞肺癌の二次治療におけるPEM 単剤療法とDTX 単剤療法の第Ⅲ相試験（JMEI 試験）が報告され，ORR，OS 中央値はPEM 単剤療法群で9.1％，8.3 カ月，DTX 単剤療法群で8.8％，7.9 カ月であり，主要評価項目であるOS で非劣性は証明されなかったが，同等の効果（HR 0.99，95％CI：0.80-1.20，P＝0.226）が報告された。毒性に関しては，Grade 3/4の好中球減少，発熱性好中球減少，全Grade の脱毛の発現率がDTX単剤療法群で有意に高かった17）。同試験を組織学的に後方視的解析した結果，OS は非扁平上皮癌でそれぞれ9.3 カ月と8.0 カ月（HR 0.78，95％CI：0.61-1.00，P＝0.047）と有意差を認めた。また，PFS においても非扁平上皮癌でそれぞれ3.1 カ月と3.0 カ月（HR 0.82，95％CI：0.66-1.02，P＝0.076）と有意差を認めなかったが，治療効果はほぼ同等であった18）。一方，毒性に関しては，Grade 3 以上の発熱性好中球減少（1.9％ vs 12.7％），好中球減少（5.3％ vs 40.2％），好中球減少に伴った感染（0.0％ vs 3.3％）の発現頻度は有意に少なく，ALT 上昇（1.9％ vs 0.0％）の頻度は有意に高いと違いを認めたが，QOL に関しては差を認めなかった。

〈S-1 単剤療法〉

プラチナ既治療のⅣ期非小細胞肺癌，PS 0-2 の二次もしくは三次治療例を対象とし，S-1 単剤療法とDTX 単剤療法を比較する第Ⅲ相試験（EAST-LC 試験）が本邦を含むアジアで行われた。主要評価項目であるOS は非劣性を示すことが目的であり，S-1 単剤療法群で12.75 カ月，DTX 単剤療法群で12.52 カ月（HR 0.945，95％CI：0.833-1.073）で，DTX 単剤療法に対するS-1 単剤療法の非劣性が示された。またPFS はS-1 単剤療法群2.9 カ月，DTX 単剤療法群2.9 カ月（HR 1.03，95％CI：0.91-1.17）で両群に差を認めず，ORR はS-1 単剤療法群8.3％，DTX 単剤療法群9.9％であった。毒性に関しては，発熱性好中球減少ならびにGrade 3 以上の好中球減少の頻度はDTX 群で高く（0.9％ vs 13.6％，5.4％ vs 47.7％），全Grade の下痢と口腔粘膜障害の頻度はS-1 群で高かったが（37.2％ vs 18.2％，23.9％ vs 14.5％），Grade 3 以上の頻度は低く忍容性は良好であった19）。

以上より，一次治療耐性または進行後のⅣ期非小細胞肺癌症例に対してDTX±ラムシルマブ療法，S-1 単剤療法，（非扁平上皮癌の場合）PEM 単剤療法の投与を行うよう勧められる。エビデンスの強さはA，また総合的評価では行うよう強く推奨（1 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

解説

1. a. プラチナ製剤併用療法後に進行したPS 0-1 の進行非小細胞肺癌症例を対象とし，DTX＋ラムシルマブ併用療法とDTX 単剤療法を比較する第Ⅲ相試験（REVEL 試験）が行われ，主要評価項目であるOS は，ラムシルマブ併用療法群で有意な延長を認めた（10.5 カ月vs 9.1 カ月，HR 0.86，95％CI：0.75-0.98，P＝0.023）。また，ラムシルマブ併用療法群において，PFS（4.5 カ月vs 3.0カ月，HR 0.76，95％CI：0.68-0.86，P＜0.0001），ORR（23％ vs 14％，P＜0.0001）も有意に良好であった。毒性に関しては，ラムシルマブ併用療法群でGrade 3/4 の好中球減少，発熱性好中球減少，全Gradeの血小板減少，口内炎がより高頻度であったが，Grade 3 以上の高血圧は6％で出血性イベントの多くはGrade 1/2 であった20）。

   また本邦において，DTX＋ラムシルマブ併用療法とDTX 単剤療法のランダム化比較第Ⅱ相試験（JVCG 試験）が行われ，ラムシルマブ併用療法群においてPFS（5.2 カ月vs 4.2 カ月，HR 0.83，95％CI：0.59-1.16），OS（15.2 カ月vs 13.9 カ月，HR 0.77，95％CI：0.56-1.32），ORR（28.9％ vs 18.5％）ともに良好な結果が示された。毒性に関しては，ラムシルマブ併用療法群において発熱性好中球減少の頻度が高く（34％ vs 19％），低アルブミン血症，血小板減少，口内炎，鼻出血，蛋白尿などもDTX単剤療法よりも高頻度であったが，ほとんどはGrade 1/2 であった21）。ラムシルマブの投与においてもベバシズマブと同様に出血リスクには注意が必要であり，投与に際してはその適応を十分検討する必要がある。

   以上より，ラムシルマブは適応と考えられる症例においてDTX に併用した治療を行うよう勧められる。エビデンスの強さはB，ただし総合的評価では行うよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



2. b.75 歳以上

   前述の第Ⅲ相試験（REVEL試験）における75 歳以上のサブグループは不明である。また，本邦において実施された第Ⅱ相試験（JVCG 試験）でも75 歳以上の症例は10 例と少数であるため75 歳以上の高齢者に対するラムシルマブ併用療法の安全性や有効性に関してのデータは十分ではない。一方，本ガイドラインの一次治療では，エビデンスの質は低いものの骨髄抑制などの毒性増加への懸念から，75 歳以上に対してプラチナ製剤併用療法にラムシルマブと同じ血管新生阻害薬であるベバシズマブを併用した治療を勧める根拠が乏しく，行わないよう提案されている（CQ74 参照）。ラムシルマブ併用療法についても若年者を中心とした本邦の第Ⅱ相試験において発熱性好中球減少をはじめとした毒性の増強が懸念されることを考えると，現時点で高齢者にラムシルマブを併用した治療を行う根拠は明確ではない。エビデンスの強さはD，また総合的評価では行わないよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。



3. c.PS 2

   前述のREVEL 試験，JVCG 試験においては対象症例がPS 0-1 であり20）21），PS 2 に対するラムシルマブ併用療法の安全性や有効性に関してのデータはない。よって，PS 2 に対するラムシルマブを併用した治療は行うよう勧めるだけの根拠が明確ではない。PS 0-1 を対象とした試験では，ラムシルマブ併用療法群で発熱性好中球減少の発現頻度が高く，PS 不良例においてはラムシルマブの併用療法により毒性の悪化が懸念される。

   以上より，益と害のバランスを考慮し現時点では行わないよう勧められる。エビデンスの強さはD，ただし総合的評価では行わないよう弱く推奨（2 で推奨）できると判断した。下記に，推奨度決定のために行われた投票結果を記載する。

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