診療ガイドライン

疫学

CQ1

わが国における甲状腺癌の罹患率，死亡率は？

考慮したアウトカム

✓　甲状腺癌の罹患数（率）
✓　甲状腺癌による死亡数（率）

エビデンス

• わが国の2013 年における甲状腺癌推定罹患数は15,629 例（男性4,233 例，女性11,396 例）であった。人口10万人あたりの粗罹患率は男性6.84， 女性17.43，年齢調整罹患率は男性5.01，女性13.32 であった。
• わが国の2016 年における甲状腺癌による死亡数は1,779 例（男性587例，女性1,192例）であった。人口10 万人あたりの粗死亡率は男性0.96，女性1.86，年齢調整死亡率は男性0.42，女性0.53 であった。
  （年齢調整罹患率，年齢調整死亡率はいずれも1985年モデル人口を基準人口とする。）

文献の要約

わが国における甲状腺癌の推定罹患数，推定罹患率の年次推移を示す（表2 , 図1～3）。国立がん研究センターによる統計等に基づき現時点における最新のデータ［1～7］を示した。

2013 年における甲状腺癌推定罹患数は15,629 例（男性4,233 例，女性11,396 例）であった。人口10 万人あたりの粗罹患率は男性6.84，女性17.43，年齢調整罹患率は男性5.01，女性13.32 であった。

推定罹患数の年次推移は，2010 年度版の本ガイドラインで見られた1990 年以降の男性の増加傾向が微増から横ばいを示している。これに対し1990 年以降ほぼ横ばいだった女性では2003 年以降増加傾向に転じている。粗罹患率は男女とも罹患数と同様の推移を示している。年齢調整罹患率は，2010 年度版に示した1990 年以降横ばいだった男性が横ばいから微増，1990 年以降減少傾向だった女性は増加を示している。

超音波検査等画像診断法の発達により甲状腺微小乳頭癌が発見される機会が多くなり甲状腺癌罹患数，罹患率が増加傾向を続けたといわれて久しいが，甲状腺集団検診の普及もさらなる癌発見頻度を高めていると考えられる［1］。

次にわが国における甲状腺癌による死亡数，死亡率の年次推移を示す（表3 , 図4～6）。こちらも国立がん研究センターによる統計に基づき現時点における最新のデータを示した。

2016 年における甲状腺癌による死亡数は1,779 例（男性587 例，女性1,192 例）であった。人口10 万人あたりの粗死亡率は男性0.96，女性1.86，年齢調整死亡率は男性0.42，女性0.53 であった。

年次推移をみると，死亡数，死亡率については男性が横ばい，女性は微増を示している。年齢調整死亡率は，2010 年度版に示した1990 年以降横ばいだった男性が減少傾向に，1990 年以降減少傾向だった女性も引き続き減少傾向をそれぞれ示している。

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CQ2

甲状腺癌発症の危険因子とリスクの大きさは？

診断・非手術的管理

CQ3

甲状腺結節における悪性腫瘍の頻度は？

CQ4

甲状腺結節患者において甲状腺癌の可能性を高める症状や所見は？

考慮したアウトカム

✓　 甲状腺結節の良悪性鑑別診断における症状・所見の感度・特異度，尤度比，あるいはオッズ比

エビデンス

• 具体的な触診所見の陽性尤度比は「周囲組織に固定」が27.8，「頸部リンパ節を触知」が13.1，「硬い結節」が1.9である。
• 腫瘍径については３cm 未満を基準とすると，3.0-5.9cmで 悪性の可能性は高まり（オッズ比1.3），６cm 以上で悪性の可能性は低くなる（オッズ比0.84）。
• 良性の診断で経過観察中の腫瘍径増大傾向は悪性の診断に関連しない。
• 結節の急速な増大とそれに伴う疼痛などの急性症状は甲状腺未分化癌の59%に認められる。

文献の要約

（１）触診所見

Atli らによる，触診の各所見の診断能を表に示した［23］（表4）。なお，後向き研究であり，検者が他の診断情報を知る機会を遮断したことが明記されていないので，これらの推定値は偏っている可能性がある。

（２）自覚症状

自覚症状としての「嗄声」は悪性を疑う症状であるが，陽性尤度比は1.6（95%CI：0.8-3.2）， 陰性尤度比は0.95（95%CI：0.9-1.0）と報告され，有意でない［23］。

（３）腫瘍径

結節の腫瘍径と悪性との関連については２つの系統的レビューが報告されている［24，25］。Shin らは数学的な集約を行わず，個々の研究結果から腫瘍径が大きいほど悪性の頻度が高くなるとしている［24］。Hammad らはメタ分析を行い，「３cm 未満」に対する，「3.0-5.9cm」のオッズ比は1.26（95%CI：1.13-1.39）で悪性の可能性が高くなるが，「６cm 以上」ではオッズ比0.84（95%CI：0.73-0.98）で悪性の可能性はむしろ低くなると推定した［25］。ただし，これらの系統的レビューが含めた研究は多くが後向き研究であり，これら推定オッズ比の正確さには限界がある。

（4）腫瘍径の増大傾向

Ospina らは細胞診で良性と診断された結節の経過観察中に増大傾向があった場合，それが悪性であるリスクをメタ分析で推定した［26］。悪性のゴールドスタンダードを病理組織診断（癌の診断） とした研究で尤度比は0.83（95%CI：0.56-1.2），細胞診断（「良性」以外の診断）とした研究で尤度比は1.8（95%CI：0.48-6.4）であり，有意な関連はない。ただし，思慮深い選択過程を経て対象論文を選んだメタ分析ではあるものの，それらに含まれる観察研究の質は低く，推定尤度比の信用性も低い［26］。

（５）急性症状

結節（腫瘍）の急速な増大とそれに伴う疼痛などの急性症状は甲状腺未分化癌の特徴である。わが国で組織された甲状腺未分化癌コンソーシアムが集計した“通常型”未分化癌547例のうち59%で急性症状を認めている［27］。

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CQ5

甲状腺結節の鑑別診断に超音波検査，CT，MRI，FDG-PET 検査は推奨されるか？

推奨◎◎◎

超音波検査を行うよう推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨×××

CT,MRI,FDG-PET検査は行わないよう推奨する（，コンセンサス+++）。

考慮したアウトカム

✓　 甲状腺腫瘍の鑑別診断における画像診断法の感度・特異度，または尤度比

エビデンス

• 甲状腺結節の超音波診断カテゴリーとしてTIRADS（Thyroid Imaging Reporting AND Data System）がある。熟練した検者による超音波検査（Bモード）の鑑別診断能は，TIRADS 4a，4b，4c，５を陽性（悪性）とした場合，感度99%，特異度74%である。

文献の要約

甲状腺腫瘍の鑑別診断に用いられる画像診断法としては，超音波検査，CT，MRI，FDG-PET などが挙げられる。

（１）超音波検査

超音波検査には，最も多く普及しているBモード検査の他，血管構築を評価し血流速度解析を行うドプラモード，硬さ（弾性）を評価するエラストグラフィなどがある。

①B モード検査

Horvath らは甲状腺結節の超音波診断カテゴリーとしてTIRADS（Thyroid Imaging Reporting AND Data System）を提案した［28］。2016 年には502 結節を対象に病理組織診断をゴールドスタンダードとした前向き研究の結果を報告し［29］，12 年以上の熟練した検者によるTIRADS　4a，4b，4c，５を陽性（悪性）とした場合の感度を99%（95%CI：99-100%）， 特異度を74%（95%CI：69-80%）と推定した。診断カテゴリーを３つに分けて尤度比を推定すると，TIRADS　2-3 が0.005（95%CI：0.001-0.04)，TIRADS　4 が2.7（95%CI：2.1-3.4），そしてTIRADS　5 が72（95%CI:10-518）である。なお，TIRADS についてのメタ分析［30］が報告されているがエビデンスの妥当性は低い。

超音波検査の各所見が悪性の診断にどの程度有効かを検証したメタ分析は２報告ある［31，32］。陽性尤度比からは「縦径＞横径」，「辺縁不整」，「内部石灰化」などを認めると悪性の可能性は高まる（表5）。

②ドプラモード検査

Khadra らのメタ分析は50 結節以上を対象としてドプラモードで血流を評価した前向き研究の14 文献を集約した［33］。ドプラモード所見「無血流」，「結節辺縁の血流」，「結節内部の血流」の鑑別診断における要約オッズ比はいずれも有意とはいえない結果であった。

③エラストグラフィ検査

エラストグラフィについては用手圧迫法と音響圧迫法の２種類に大別されるが，用手圧迫法の一つであるreal-time elastography（RTE） や音響圧迫法の一つであるshear wave elastography（SWE）の診断能を集約した２つのメタ分析研究が報告されている［34，35］。2015 年に報告されたRTE の感度と特異度は，2010 年の報告と比べて明らかに低い（表6）。TrimboliらはB モード，ドプラモードにRTEを加えて多施設共同研究を行い，癌を疑う６所見のうち一つでもあれば陽性とすると感度は97%（特異度は34%）と推定した［36］。

（２）その他の画像診断検査

CT，MRI，FDG-PET 検査の目的は甲状腺癌の病期診断と治療計画にあたっての解剖学的把握にある。これらを結節の質的診断に用いることは推奨されない。MRI 検査の診断能についての臨床研究が報告されているが，対象となった悪性腫瘍の大半が乳頭癌である［37，38］。Gupta らは濾胞性腫瘍28 例（濾胞癌８例，濾胞腺腫20 例）に対してダイナミックMRI を施行し，rapid enhancement の感度88%（95%CI：47-100%）， 特異度85%（95%CI：62-98%），washout pattern の感度88%（95%CI：47-100%），特異度80%（95%CI：56-94%）と報告しているが［39］，対象数が少ないために区間推定の幅がかなり広い。いずれの場合もMRI の空間分解能を考慮すると病変サイズには制限があることが予想され，現時点で良悪性鑑別を目的として広く用いるには困難が伴うこともあり，推奨されない。

鑑別診断におけるFDG-PET 検査の診断能は感度33.3〜88.8%，特異度43.9〜87.8%と報告されており［40～42］，他の診断法よりも優れているとは言えない。

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CQ6

甲状腺結節の鑑別診断に血液検査は推奨されるか？

甲状腺結節の鑑別診断における血液検査は，他の臨床所見を考慮して判断する。

推奨◎◎◎

機能性結節を疑う場合には，血中TSH測定を推奨する（，コンセンサス++）。

推奨◎

濾胞性腫瘍を疑う場合には，血中サイログロブリン測定を推奨する（，コンセンサス++）。

推奨◎◎◎

髄様癌を疑う場合には，血中カルシトニン測定を推奨する（，コンセンサス++）。

推奨◎◎◎

髄様癌を疑う場合には，血中CEA測定を推奨する（，コンセンサス++）。

考慮したアウトカム

✓　 甲状腺結節の良悪性を鑑別する血液検査所見の感度・特異度，尤度比，あるいはオッズ比

エビデンス

• サイログロブリン:濾胞性腫瘍の診断におけるサイログロブリン測定のカットオフ値を1,000 ng/mL とした場合，感度57%，特異度86%，尤度比4.4である
• カルシトニン:甲状腺結節の鑑別診断法として測定した場合，高値を示す症例の頻度は0.3-1.7%，髄様癌の頻度は0.09-0.6%である
• CEA：甲状腺結節の鑑別診断法として測定した研究報告はない

文献の要約

（１）TSH

甲状腺結節患者においてTSH 値が抑制されており，かつ甲状腺シンチグラムで機能性結節であると診断されれば悪性の可能性は少ない［43］。

一方，TSH 値が高いほど悪性腫瘍の可能性が高まるとする報告が複数あり，それらを集約したメタ分析は，TSH 値が１ mU/L を超えると両者の間に用量反応関係があることを観察し、TSH １ mU/L上昇あたりのオッズ比を1.16（95%CI：1.12-1.21）と推定している［44］。TSH 高値を甲状腺癌診断の“独立した予測因子”としている報告があるが，超音波診断や細胞診断に追加して有用な診断情報をもたらすかは不明である。

（２）サイログロブリン

Okamoto らは濾胞性腫瘍の診断における血清Tgのカットオフ値を1,000 ng/mL とした場合，感度57%，特異度86%，尤度比4.4 と推定した［45］。以後，血中サイログロブリン値が術前の甲状腺癌予測因子になりえるかについて複数の論文が公開されているが，2015 年に報告された系統的レビューでも明確な結論は出ていない［46］。このレビューで指摘されていないが，過去の研究報告の多くは乳頭癌症例を少なからず含んでいる。誰を対象とするのか，どのような患者集団で検証するかという視点を定めてからその有用性を論じるのがよい。

（３）カルシトニン

血中カルシトニン測定は髄様癌の診断に有用であり多発性内分泌腫瘍症２型を疑う症例，細胞診で髄様癌を疑う症例，CEA 高値を伴う甲状腺結節症例で検査の適応がある。一方，これをあらゆる甲状腺結節の鑑別診断法として取り入れるべきかについては議論がある。甲状腺結節の鑑別診断における同検査の意義を調査したPaciniら，Iacobone ら，Herrmann ら，そしてSchneider らの報告を表（表7）に示した［47～50］。基礎値上昇あるいはカルシトニン分泌刺激試験陽性を示した症例の割合は0.3-1.7%であり，研究集団における髄様癌の頻度は0.09-0.6%であった。甲状腺を摘出しても病変を認めなかった症例もあり［48］，カルシトニン分泌刺激試験には偽陽性があることが知られている［51］。髄様癌はまれな疾患なので発見率が極めて低いこと，偽陽性があることから甲状腺結節に対して日常的に行う鑑別診断法としては推奨されない。

（４）CEA

CEA も髄様癌の腫瘍マーカーである。Machens らは髄様癌初回手術症例77例において54 例（70%）が術前CEA 陽性（4.6 ng/mL 以上）であったと報告している［52］。しかしながらその特異性は乏しく，甲状腺癌のなかで髄様癌に限り，その治療効果の特定や予後予測因子としての測定は有効であるが，甲状腺癌全体のスクリーニング検査としては適さない。

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CQ7

甲状腺結節の鑑別診断における穿刺吸引細胞診の診断能は？

CQ8

甲状腺良性結節の自然史は？

CQ9

甲状腺良性結節に対してTSH 抑制療法は推奨されるか？

推奨×

TSH 抑制療法を行わないことを推奨する（，コンセンサス++）。

考慮したアウトカム

✓　甲状腺良性結節に対するTSH 抑制療法の縮小効果
✓　甲状腺良性結節に対するTSH 抑制療法の副作用
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• 結節の縮小（体積で50%以上）を期待できるのは16 人に１人である。
• ６人に１人が甲状腺機能亢進症症状を経験する。
• 心血管系疾患や骨折などを起こす懸念はある。
• 患者視点の健康状態についての報告はない。

文献の要約

（１）TSH 抑制療法の結節縮小効果

２つの系統的レビュー（メタ分析）が報告されている［60，61］（表8）。Yousef らは８つのランダム化試験と３つのコホート研究を集約した。結節縮小の基準や治療・追跡期間がさまざまであるが，TSH 抑制療法により縮小の可能性は1.7 倍（95%CI：1.3-2.1 倍）高くなる。プラセボ群での平均縮小率が23%であったことから，TSH 抑制療法によって平均縮小率は39%になると仮定し，僅かでも縮小を期待できるのは６人に１人と推定している［60］。

Bandeira-Echtler らによる系統的レビューはコクラン共同計画事業（Cochrane Database of Systematic Reviews：CDSR）として行われた［61］。Levothyroxine の効果検証について16 のランダム化試験を含めているが，50%以上の体積縮小を結節縮小と定義した10研究に限定して集約している。結節縮小率は治療群16%，対照群10%であり，縮小を期待できるのは16 人に１人である［61］。

（２）TSH 抑制療法の副作用

①甲状腺機能亢進症症状

Bandeira-Echtler らの系統的レビューによると３つのランダム化試験で甲状腺機能亢進症の症状について報告されている［61］。治療群で25%，対照群で７%に見られたとの記載から治療によって６人に１人が甲状腺機能亢進症症状を経験すると推定できるが，同症状は試験に予め組み込まれた評価項目ではないので，正確とは言えない。

②骨密度減少あるいは骨折

Bandeira-Echtler らの系統的レビューに含まれる１つのランダム化試験で，被験者の一部に対して骨密度測定（腰椎，大腿骨）を行い，１年間の介入前後で，治療群と対照群とで差を認めなかったとしている。

（３）TSH 抑制状態に伴う健康障害（甲状腺結節患者以外）

甲状腺結節患者を対象とした研究ではないがTSH 抑制に伴う健康障害を調査した報告がある。

Flynn らはlevothyroxine を服用している17,684 例を対象にTSH 値と心血管疾患，不整脈，骨折発症の関連を調査し，TSH 値が基準値内を参照基準とした場合のハザード比はTSH=＜0.03 mU/Lでそれぞれ1.37（95%CI：1.17-1.60），1.6（95%CI：1.10-2.33），2.02（95%CI：1.55-2.62）と報告している［62］。

Blum らのメタ分析は軽度の甲状腺機能亢進症（subclinical hyperthyroidism）であっても，甲状腺機能正常に比べて，骨折の危険性は高いことを示した（あらゆる部位の骨折でハザード比1.28（95%CI：1.06-1.53））［63］。

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乳頭癌

CQ10

甲状腺乳頭癌のリスク分類

• 本ガイドラインでは乳頭癌を超低リスク，低リスク，中リスク，そして高リスクに分類する。
• 分類はUICC/AJCC TNM 分類と取扱い規約をもとに行う。
• リスク分類に基づいて管理方針を推奨する。

解説

甲状腺乳頭癌の管理方針は予想されるリスク（再発あるいはがん死） に応じて決定する（Risk-adapted approach）。UICC/AJCC TNM 分類は最も普及した病期分類であり［64，65］，わが国の甲状腺癌取扱い規約もこれを採用している［66］。本ガイドラインではこれらに基づいてリスク分類を行うことを提案する（表9）。

超低リスク乳頭癌は腫瘍径が1cm 以下で画像上あきらかなリンパ節転移や遠隔転移がない症例である（T1aN0M0）。低リスク乳頭癌は腫瘍径が1.1-2cm でリンパ節転移や遠隔転移を伴わない症例とする（T1bN0M0）。一方，高リスク乳頭癌は1）腫瘍径が4cm を超える，2） Ex2 に相当する浸潤がある，3） 画像上で径が3cm を超えるあきらかなリンパ節転移がある，4）画像上あきらかな遠隔転移がある，の1 項目以上を満たす症例を指す。そして中リスク乳頭癌はこれらのいずれにも該当しない症例である。なお，Ex2 については術前に診断できるとは限らない。手術所見としてEx2 に相当する浸潤が原発巣あるいは転移リンパ節（sN-Ex）にあればその時点で高リスクと判定する［67］。

乳頭癌の生命予後あるいは再発予後に関連する因子としてTNM の他に年齢，性，病理組織学的所見としての分化度などが報告されており，これらをもとにリスク分類が提唱されている［68～71］（表10）。乳頭癌の管理方針決定には，本ガイドラインの提唱するリスク分類に加え，これらの予後因子が参考になる。

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• アルゴリズム

CQ11

甲状腺乳頭癌に対して甲状腺全摘術は推奨されるか？

推奨×××

超低リスク・低リスク症例（T1N0M0）には全摘術を行わないことを推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨◎◎◎

高リスク症例には（準）全摘術を推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨◎◎

中リスク症例では予後因子や患者背景を考慮して全摘術か葉切除術かを決定する（，コンセンサス+++）。

考慮したアウトカム

✓　予後（再発，癌死）
✓　手術合併症
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• 超低および低リスク症例（T1N0M0）に対する非全摘術（亜全摘術または葉峡切除術）の術後10 年無再発生存率は97%と報告されている。
• 術式の違い（全摘術あるいは葉切除）が再発や癌死と関連するかは明確でない。
• 術式選択に関連した手術合併症の報告はない。
• 甲状腺切除範囲に関連した患者視点の健康状態についての報告はない。

文献の要約

甲状腺乳頭癌に対する手術術式として甲状腺全摘術と葉切除術とを比較検証したランダム化試験はない。これまで多くの観察研究がなされたが，両者同等とする報告と全摘術の治療効果が高いとする報告とがある。さらに過去の報告では対象集団を分化癌として乳頭癌患者と濾胞癌患者を併せた研究もあるので結論の解釈には注意を要する。

（１）米国の疾患登録データベースを利用した甲状腺全摘術と葉切除術の比較報告

米国の疾患登録データベースである SEER （the Surveillance, Epidemiology, and End Results） database あるいはNCDB （the National Cancer Data Base）の登録データを利用して，乳頭癌患者を対象にした大規模な後向き症例集積研究が最近10 年間に複数報告されているが，術式の違い（全摘術あるいは葉切除）が再発や癌死と関連するかは明確でない［72～76］（表11）。

（２）わが国からの甲状腺全摘術と葉切除術の比較報告

わが国からも乳頭癌に対する全摘術と非全摘術の治療成績が後向き症例集積研究として報告されている（表12）。本ガイドラインで定義している超低および低リスク症例（T1N0M0）に対する非全摘術（亜全摘術または葉峡切除術）の術後10 年無再発生存率は97%と報告されており［77］，葉（峡）切除術を推奨する［77～79］。

高リスク症例において全摘術がよいとするエビデンスは示されていないが，再発および生命予後不良と関連する要因を有するので，全摘術を行って放射性ヨウ素内用療法（RAI）や薬物療法を行う，あるいはそれらに備えるのが妥当である。中リスク症例についても，表12 からは，非全摘術で良好な経過を期待できる可能性があるが臨床所見や患者背景を特に十分に考慮して，症例ごとに決定することを推奨する。

なお，かつてわが国で施行されていた亜全摘は推奨されない。再手術（補完全摘）の必要が生じた際に永続性副甲状腺機能低下症や反回神経損傷を起こすリスクがあることに加え，葉（峡）切除にまさるベネフィットが見いだせないからである。

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• アルゴリズム

CQ12

甲状腺乳頭癌に対して予防的リンパ節郭清は推奨されるか？

術前評価でリンパ節転移を認めない（cN0）乳頭癌症例に対して；

推奨◎◎

中央区域の予防的郭清は行うことを推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨×

外側区域の予防的郭清は，低リスク症例には行わないことを推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨◎

中・高リスク症例における外側区域予防的郭清の適応は，その他の予後因子や患者背景，意思を考慮のうえ決定することを推奨する（，コンセンサス++）。

考慮したアウトカム

✓　再発率
✓　手術合併症
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• 甲状腺全摘術に併せて行う予防的中央区域郭清の有無と局所リンパ節再発率との間には関連があり，これが治療効果であると仮定すれば1人の再発を防ぐのに43 人に郭清を行う必要がある。
• 甲状腺全摘術に併せて行う予防的中央区域郭清は術後副甲状腺機能低下症に関連し，郭清により低カルシウム血症発症は一過性が9 人に1 人発症，永続性が50 人に1 人発症する。
• 低リスク群で予防的外側区域郭清の実施が再発率を低下させることは証明されていない。
• cN0 であってもリンパ節再発の予後因子を複数認める症例では，予防的外側区域郭清を行っても術後10 年の再発率は10%を超える。
• 予防的外側区域郭清に伴う手術合併症として乳糜漏（1%）や一過性神経麻痺（1%未満）がある。
• 予防的郭清に関連した患者視点の健康状態についての報告はない。

文献の要約

（１）中央区域の予防的郭清

①効果

予防的中央区域郭清の治療効果に関する系統的レビューは3 つ報告されており，最新はZhao による17研究（4437 患者）の集約である［80］（表13）。甲状腺全摘術に併せて行う予防的中央区域郭清の有無と局所リンパ節再発率との間には関連があり，リスク比は 0.66 [95%CI: 0.49 – 0.90]と推定されている。予防的郭清の有無による再発率の絶対差は 2.3%であり，これが治療効果であると仮定すれば1 人の再発を防ぐのに43 人に郭清を行う必要がある（NNT 43）。ただし研究デザインは前向きが3，後向きが14 でいずれも観察研究であり，郭清群と非郭清群は様々な点で異なる。観察された率の差を説明する要因は郭清の有無以外にもあると考えるのが妥当であり，これらのエビデンスは偏って（過大に）推定されている可能性がある。

②合併症

郭清に伴って下副甲状腺の機能を損なう可能性が強まる。Zhao らによれば低カルシウム血症発症のオッズ比は一過性が2.37[95%CI:1.89-2.96]（郭清により9 人に1 人発症），永続性が1.93[95%CI:1.05-3.5]（郭清により50人に1人発症）と推定されている。

中央区域は甲状腺摘出術と同一の視野にあり，予防的リンパ節郭清に長時間を要しない。さらに非郭清で再発すれば癒着のなかでの再手術は合併症の懸念が増すことからも初回手術時に予防的郭清，すなわち甲状腺に対する術式が片葉切除術なら片側郭清（D1 uni），全摘術なら両側郭清（D1 bil）を行っておく意義はある。

③リンパ節転移予測因子

一方，合併症の発生を考慮し不要な郭清を避けるため，転移の可能性が高い症例を選んで予防的郭清を行うことを目的としてcN0症例における中央区域リンパ節転移の予測因子を同定する試みがある。Ma らはそうした研究の系統的レビューを行い，予測因子とそのオッズ比を集約した［81］。転移に関連する因子として年齢（45 歳未満），男性，腫瘍径，脈管浸潤などが挙げられている（表14）。

（２）外側区域の予防的郭清

外側区域郭清についての系統的レビューは2014 年に報告があるが，「分化癌」として濾胞癌症例を対象とした研究や治療的郭清の研究も含まれている［82］。そのなかで紹介されている乳頭癌の予防的郭清に関する報告と今回の検索で抽出した計5研究を表15, 16 にまとめた［83～87］。いずれも後向き症例集積研究である。

①効果：郭清と非郭清の比較

表15 は低リスク群を対象として予防的外側区域郭清の実施群と非実施群を比較した2 研究である［83，84］。やはり観察研究なので郭清の有無で比較するには限界があるが，Kaplan-Meier 曲線は実施と非実施で有意差はなく，かつ非常に高い無再発率を示している。一方，予防的外側区域郭清に伴う合併症として，乳糜漏（1%），一過性副神経・横隔神経麻痺（0.2%）が報告されている［85］。

②予防的郭清後の再発

表16 はcN0 症例を対象に予防的外側区域郭清の成績を報告した3 研究である［85～87］。Ito らはリンパ節再発の予後因子として「55 歳以上」、「男性」、「高度の甲状腺外浸潤」、「腫瘍径3cm以上」を挙げ、術後10 年のリンパ節無再発率は2 因子を有すると88.5%、3因子以上では 64.7%であったとして、選択的に予防的外側区域郭清を行うことを推奨している［85］。

③非郭清後の再発

Sugitani らはcN0 またはcN1a 症例には中央郭清のみ，cN1b 症例には（治療的）外側区域郭清を行う管理方針の前向き研究を実施した［88］。前者のリンパ節無再発率を術後５年で97%，10 年で91%と推定し，リンパ節再発危険因子は「原発巣の腫瘍径が４cm 以上」（リスク比 3.6）と「遠隔転移あり」（リスク比 46.0）であった。

④合併症

外側区域郭清により癒着などが原因となって術後の愁訴は起きやすくなる。また，頻度は高くはないが乳糜漏，副神経麻痺，顔面神経麻痺，ホルネル症候群などの特有な合併症が起こりうる。一方でリンパ節再発は，ただちに生命予後には影響しないものの，患者に大きな心理的負担を及ぼす［89］。中リスク・高リスク症例においては個々の臨床所見と予想される合併症，そして患者の意思を考慮したうえで予防的外側区域郭清を実施することが望ましい。

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CQ13

超低リスク乳頭癌（T1aN0M0）に対して非手術・経過観察は推奨されるか？

推奨◎◎

転移や浸潤の徴候のない超低リスク乳頭癌患者が，十分な説明を受けたうえで非手術・経過観察を希望する場合には，適切な診療体制のもとで行うことを推奨する（，コンセンサス++）。

考慮したアウトカム

✓　腫瘍の進行（増大，浸潤，転移，癌死）
✓　経過観察後に手術となった症例での手術合併症，予後
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• 非手術・経過観察で超低リスク乳頭癌（T1aN0M0）が増大する（腫瘍径で3mm 以上）患者の割合は5 年で4.9%，10 年で8.0%と推定されている。
• 非手術・経過観察で超低リスク乳頭癌（T1aN0M0）にリンパ節転移が出現する患者の割合は5 年で1.7%，10 年で3.8%と推定されている。
• 非手術・経過観察で超低リスク乳頭癌（T1aN0M0）が臨床的に進行（腫瘍径 12mm 以上，あるいはリンパ節転移の出現）する患者の割合は5 年で3.9%，10 年で6.8%と推定されている。
• 腫瘍（結節）単位でみた場合，非手術・経過観察で増大する（腫瘍径で3mm 以上）超低リスク乳頭癌（T1aN0M0）の割合は5年で6.3%，10 年で7.3%と推定されている。
• 経過観察後に手術となっても安全や予後が損なわれることはない。
• 患者視点の健康状態についての研究報告はない。

文献の要約

（１）非手術・経過観察で腫瘍が増大あるいは進行する可能性（表17）

わが国の2 施設から超低リスク乳頭癌（T1aN0M0）に対する非手術・経過観察の前向き研究の成果が報告されている。Ito, Miyauchi らは18 か月以上経過観察を行った1235 例で腫瘍径が3mm 以上増大する患者の割合を5 年で4.9%，10 年で8.0%，リンパ節転移が出現する患者の割合を5 年で1.7%，10 年で3.8%，臨床的に進行（腫瘍径 12mm 以上，あるいはリンパ節転移の出現）する患者の割合を5 年で3.9%，10年で6.8%と推定した［90］。

Fukuoka, Sugitaniらは12か月以上経過観察を行った480 病巣（384 症例）で径が3mm 以上増大する腫瘍の割合を5 年で6.3%，10 年で7.3%と報告している。また，平均6.3 年の経過観察期間内にリンパ節転移が出現した症例は1%であった［91］。

（２）非手術・経過観察中に腫瘍が増大あるいは進行する症例または病巣の特徴

Ito らは経過観察開始後5 年，10 年の時点までに腫瘍が増大する可能性を年齢層別に推定し40 歳未満で9.1%，12.1%，40-59 歳で5.0%，9.1%，60 歳以上で4.0%，4.0%と若年者ほど増大しやすく，高齢者が最も非手術・経過観察に適していると報告した［90］。Fukuoka らの研究でも50 歳未満で9.7%，15.3%，50 歳以上で6.4%，6.4%と10 年の時点で両者に9%の差を推定したが統計学的には有意とならなかった。そして進行しない乳頭癌の超音波検査所見として強い石灰化と血流に乏しい特徴を認めた［91］。Sugitani らは415 病巣（322 症例）を対象にした非手術・経過観察で血清TSH値と病巣増大との間には関連を認めなかった［92］。

（３）非手術・経過観察後の手術例とその予後

Ito らの報告では非手術・経過観察1235 人のうち191 人（15%）が，何らかの理由で後に手術を受け（93 人に全摘，34 人に外側区域郭清），うち1 人で後に再発（遺残甲状腺内）した［90］。また，Odaらは同じ施設で2005 年から2013 年までの間に非手術を選択し12 か月以上経過観察された1179 例について報告している。後に手術を受けた94 人（意思変更54%，腫瘍増大29%，リンパ節転移出現6%）における術後合併症は一過性，永続性声帯麻痺がそれぞれ7.4%, 0%，一過性，永続性副甲状腺機能低下症がそれぞれ35%, 1%であった。予後は頸部再発が1 名のみで遠隔転移や甲状腺癌死はなかった［93］。Sugitaniらが経過観察を行った非手術の230 症例のうち管理方針を変更して手術を受けた16 人（2 人に全摘，2 人に外側区域郭清）では手術合併症，癌の再発や癌死いずれもなかった［94］。

（４）非手術・経過観察を勧めない症例

上記の観察研究における除外基準は，1）明らかなリンパ節転移，2）明らかな遠隔転移，3）明らかな甲状腺外進展，4）気管や食道あるいは反回神経に近接した腫瘍とされており，これらの所見の有無を超音波検査や頚胸部CT 検査で確認する必要がある［90, 91］。Ito らは腫瘍と気管軟骨面によって形成される角度が鋭角であれば浸潤は否定的であり経過観察の適応となりうるが，鈍角であれば手術が望ましいとしている［95］。

以上，さらなる症例数と観察期間の蓄積が必要ではあるが，超低リスクの微小乳頭癌（cT1aN0M0）に対する非手術・経過観察（および臨床癌への進行後の手術）は管理方針の一つとして妥当である。ただし，非手術・経過観察を行う場合には，腫瘍径の増大やリンパ節転移の出現により手術が必要となる可能性はもとより，きわめて低い確率ながら遠隔転移の出現や未分化転化などのリスクが存在しうることを十分説明し，患者自身の自由意思による選択を求める必要がある。そのうえで，年1～2 回の定期的経過観察を確実に継続することが重要である。定期検査の際には経験豊富な検査者による頸部超音波検査を行い，腫瘍径の増大や新たな病変の出現，リンパ節転移の出現に注意し，これらの所見が明らかな場合には手術に方針を変更するべきである。

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濾胞性腫瘍

CQ14

広汎浸潤型濾胞癌に甲状腺全摘術は推奨されるか？

推奨◎◎◎

遠隔転移を伴う（M1）広汎浸潤型濾胞癌には甲状腺全摘術とその後の放射性ヨウ素内用療法による治療を推奨する（コンセンサス+++）。

推奨◎◎◎

遠隔転移を伴わない（M0）広汎浸潤型濾胞癌にも補完甲状腺全摘術を推奨する（，コンセンサス+++）。

片葉切除を施行した遠隔転移を伴わない（M0）広汎浸潤型濾胞癌に対して補完全摘術の追加，そしてその後の放射性ヨウ素内用療法が予後を向上させるかを検証した臨床試験は行われていないが，その予後は微少浸潤型よりも不良である。甲状腺全摘術を行ってサイログロブリン値測定による再発の有無を監視し，遠隔転移または再発時の放射性ヨウ素内用療法に備えることを強く推奨する。

考慮したアウトカム

✓　治療予後（転移・再発率，生命予後）
✓　手術合併症
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• 遠隔転移を伴わない（M0）広汎浸潤型濾胞癌で術後に放射性ヨウ素内用療法（アブレーション）を行わない場合，数年後に20-30％の再発が起こると推測される。ただし術後10 年程度の期間では生命予後を損なう可能性は低い。
• 濾胞癌手術における合併症として反回神経麻痺（一過性が3%，永続性が0.4%），低カルシウム血症（一過性が20%，永続性が6%）がある。
• 甲状腺全摘術に関連した患者視点の健康状態についての報告はない。

文献の要約

広汎浸潤型濾胞癌で遠隔転移を伴う（M1）症例に対しては放射性ヨウ素内用療法による治療の適応があり，そのためには甲状腺全摘術が必要になる。臨床上の疑問は遠隔転移を伴わない症例（M0）に甲状腺全摘術（とその後の放射性ヨウ素内用療法）が必要かどうかである。臨床試験は行われておらず，その是非は広汎浸潤型濾胞癌（M0）症例の臨床経過を推定した後向き観察研究から検討する他ない（表18）。

わが国からの2 報告は補助療法としての放射性ヨウ素内用療法未施行例を多く含んでいることが特徴である。Ito らが観察した56 例ではアブレーション施行は3 例のみであった。Kaplan-Meier 法による無再発率は5 年で86%，10 年で65%，疾患特異的生存率は5年で97%，10年で97%であった（区間推定不明）［96］。Sugino らは10 例のM0症例で無遠隔転移率を70%（95％信頼区間：35-93％）と報告している（追跡期間は不明）［97］。一方，Loらはアブレーション施行の52 例を含む64 例の予後を観察し，無再発率は88％（95％信頼区間：77-94％），疾患特異的生存率が92％（95％信頼区間：83-97％）であった（追跡期間は不明）［98］。また，Poddaらは全例にアブレーションを施行し，平均125 か月の追跡観察で無再発率を76％（95％信頼区間：56-90％），疾患特異的生存率を100％（95％信頼区間：88-100％）と推定した［99］。

遠隔転移を伴わない広汎浸潤型濾胞癌の予後因子は不明であり，積極的な治療を勧める症例を選別することは困難である。再発（遠隔転移）を早期に診断できるように補完全摘およびアブレーションを行うことが望ましい。

なお，Lo らは濾胞癌手術における合併症を報告している。片葉切除例を含む156例での反回神経麻痺は一過性が3%（95％信頼区間：2-6％），永続性が0.4%（95％信頼区間：0-2％），両葉に及ぶ手術を施行した131 例での低カルシウム血症は一過性が 20%（95％信頼区間：13-28％），永続性が6%（95％信頼区間：3-12％）であった［98］。

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CQ15

片葉切除後に微少浸潤型濾胞癌と判明した症例に補完甲状腺全摘術は推奨されるか？

推奨×

遠隔転移を伴わない（M0）微少浸潤型濾胞癌に補完甲状腺全摘術は一律には推奨されない（，コンセンサス++）。

微少浸潤型濾胞癌に対して補完全摘術の追加，そしてその後の放射性ヨウ素内用療法が予後を向上させるかを検証した臨床試験は行われていない。

考慮したアウトカム

✓　治療予後（転移・再発率，生命予後）
✓　手術合併症
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• 微少浸潤型濾胞癌でも1-9%の頻度で初回治療時に既に遠隔転移を伴っていることがある。
• 遠隔転移を伴わない（M0）微少浸潤型濾胞癌で術後に放射性ヨウ素内用療法（アブレーション）を行わない場合，数年後に0-14％程度の再発が起こると推測される。ただし生命予後は良好である。
• 微少浸潤型濾胞癌手術における合併症の報告はない。
• 微少浸潤型濾胞癌に関連した患者視点の健康状態についての報告はない。

文献の要約

（１）微少浸潤型濾胞癌における初回治療時遠隔転移例（M1）の頻度

その頻度をAsari らは9％（95%信頼区間:5 -16%），Sugino らは9%（95%信頼区間:6 -13%），Ito らは2%（95%信頼区間:1 -5%），Lo らは1%（95%信頼区間:0.03-8%）と報告している［100～103］。O’Neill らの経験では，M1 症例の多くは術後アブレーション時の画像で診断されている［104］。Sugino らも予防的に補完甲状腺全摘術を施行した2 例で術後に遠隔転移を診断している［105］。

（２）遠隔転移を伴わない（M0）微少浸潤型濾胞癌の予後（表19）

Sugino らはKaplan-Meier 法によって無遠隔転移率を術後10 年 86%，15 年 75%，20 年 74%，疾患特異的生存率を術後10 年 98%，15 年 95%，20 年 93%と報告している（区間推定不明）［105］。Lo らは無再発率を99％（95％信頼区間：92-100％），疾患特異的生存率を100％（95％信頼区間：95-100％）とし（追跡期間は不明），Ito らは平均117か月の追跡観察で無再発率を93％（95％信頼区間：90-96％），疾患特異的生存率を99％（95％信頼区間：97-100％）と推定した［102, 103］。Podda らは全例に甲状腺全摘術とアブレーションを施行し，平均113 か月の追跡観察で無再発率，疾患特異的生存率ともに100％（95％信頼区間：92-100％）と報告した［103］。

（３）遠隔転移を伴わない（M0）微少浸潤型濾胞癌の予後因子

微少浸潤型濾胞癌は，広汎浸潤型濾胞癌に比べて，予後良好であることから，補完全摘やアブレーションなどを追加する補助療法は画一的には推奨されない。一方，上記のように微少浸潤型であっても再発する症例があり，追加治療によってそれを未然に防ぐことができるかもしれない。どのような症例で再発が起こるのか，その臨床的あるいは病理学的な特徴を把握することが臨床判断に役立つかもしれない。

M0 微少浸潤型濾胞癌の予後因子を表20 に示した。Sugino らによると遠隔転移再発に関連する因子のオッズ比として，「年齢45 歳以上」が9.6（95%信頼区間：3.7-32.7），「補完全摘未施行」が2.9（95%信頼区間:1.2-9.0） であった［105］。Podda らは「腫瘍径 > 4cm」がオッズ比6.8（95%信頼区間:1.01-44.9）の再発関連因子であると結論している［106］。Ito らが検討した予後因子のうち再発の危険を高める因子のオッズ比は「年齢45 歳以上」が9.8（95%信頼区間:2.2-43.8），「広汎な脈管浸潤」が5.4（95%信頼区間:1.7-17.0），「腫瘍径> 4cm」が3.5（95%信頼区間:1.1-11.4）であった［107］。さらに癌死と関連する因子は「広汎な脈管浸潤」であり，そのオッズ比は17.0（95%信頼区間:1.7-250）であった［107］。なお，甲状腺癌死した症例はすべて45 歳以上であり， 腫瘍径が4cm を超えていた［107］。これに対して，Sugino らは予防的に補完全摘を施行した101 例を検証し，予後不良とされる45 歳以上の補完全摘群で原病死症例はなかった［105］。

以上のことから片葉切除後に微少浸潤型濾胞癌と診断された症例はおおむね予後良好であり，遠隔転移がすでにない限り，補完全摘を一律に推奨するものではない。しかし，上記の再発の危険因子が複数あるような症例には考慮してもよいかも知れない。

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髄様癌

CQ16

甲状腺髄様癌で遺伝性を疑う症状・所見は？

CQ17

甲状腺髄様癌患者に対してRET 遺伝学的検査は推奨されるか？

推奨◎◎◎

すべての髄様癌患者にRET 遺伝学的検査を行うことを推奨する（，コンセンサス+++）。

考慮したアウトカム

✓　検査診断能
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• RET 遺伝学的検査（以下，RET 検査）により遺伝性症例の98%以上にRET 変異を証明できる。
• 変異はエクソン10，11，13～16 のいずれかの部位に認められる。
• 患者の視点としてRET 遺伝学的検査の結果は陽性でも陰性でも不安と安堵の両者を含むさまざまな心理反応を招くことがある。

文献の要約

甲状腺髄様癌の術前の治療方針を決定する上で最も重要なことは，遺伝性と散発性を鑑別することである。

RET 遺伝学的検査（以下，RET 検査）は，臨床的に髄様癌と診断がついた患者，あるいは髄様癌が強く疑われる患者が対象となる。本検査により遺伝性症例の98%以上にRET 変異を証明することができ，変異はエクソン10，11，13～16 のいずれかの部位に認められる［116］。遺伝性の場合は，常染色体優性遺伝性疾患である多発性内分泌腫瘍症2 型（MEN2）あるいは家族性甲状腺髄様癌（FMTC）である。本検査は従来の血縁者に対するカルシトニンスクリニングに比べ，より優れた検査法である［117, 118］。家族歴や臨床的特徴だけで遺伝性と散発性を完全に区別することは不可能であり，臨床的に一見散発性にみえる髄様癌の約10～15%はRET 検査により遺伝性であることが判明する［119］。本検査を行うにあたっては，遺伝カウンセリングを行い，一定の手続きにより文書で同意を得なければならない。またRET 変異が明らかな家系においては，遺伝的リスクのある血縁者に対してRET 検査が勧められる（コラム1 参照）。早期に甲状腺全摘を行えば予後良好な疾患であるため，着床前診断・出生前診断に関しては，我が国では適応外である［120］。

RET 変異の部位と臨床病型には密接な関連がある（表21）。遺伝性髄様癌の手術は甲状腺全摘が基本術式であるが，散発性の場合は，甲状腺全摘は必ずしも必要ではなく，病巣の範囲に応じた甲状腺切除が可能である［121］。またRET 変異の存在するコドン部位に応じて，髄様癌の発症時期や悪性度が異なる傾向があり，変異の有無だけではなく，変異コドンの部位情報も重要である（CQ18 参照）。RET 検査により遺伝性髄様癌と診断がついた場合は，術前に褐色細胞腫の有無を検査し，褐色細胞腫の手術適応があれば副腎手術が優先となる。MEN2A でpHPT を最も多く合併するのはコドン634 変異であり，ヒルシュスプルング病ではエクソン10（コドン609，618，620）に変異が集中する［122］。

GrosfeldらはMEN 2 患者の血縁者とそのパートナーを調査し，RET 遺伝子検査の結果が陽性でも陰性でも不安と安堵の両者を含むさまざまな心理反応を招くことを報告している［123］。また子供の検査結果が陽性であった場合，その親にはより強い心理反応が起こることを示した［124］。

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CQ18

未発症RET 変異保有者に対して予防的甲状腺全摘は推奨されるか？

推奨×

未発症変異キャリアに対して一律に予防的甲状腺全摘を行うことは推奨しない（，コンセンサス+++）。

考慮したアウトカム

✓　治療予後（転移・再発率，生命予後）
✓　手術合併症
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• リンパ節転移陰性症例の手術時平均年齢は細胞外ドメイン変異（コドン609，611，618，620，630，634）で10.2 歳，細胞内ドメイン変異（コドン768，790，791，804，891）で16.6 歳である。
• 術後カルシトニン値からみた予防的甲状腺全摘術後の再発率は11-12%である。
• 予防的全摘例における永久性副甲状腺機能低下症は20%，反回神経麻痺は5%とする報告がある。
• 患者視点の健康状態に関する報告はない。

文献の要約

甲状腺髄様癌に対して，RET 遺伝学的検査に基づいて，リンパ節転移や遠隔転移が生じる前の段階で手術することが可能である。欧米では，MEN2B は1 歳までに甲状腺全摘を勧め，MEN2A では5 歳までに全摘を勧めるとする論文が多い［125～127］。カルシトニン基礎値が正常で頸部超音波検査で異常がみられない場合，カルシトニン誘発刺激試験は微小髄様癌の診断として有用な検査法である［128］。2001 年にBrandi ら［125］は，髄様癌悪性度に関して，RET 変異部位別にリスク分類し，予防的甲状腺全摘を推奨する年齢を提唱した。2009 年に米国甲状腺学会（ATA）が甲状腺髄様癌に関する管理ガイドライン［129］を発表し，その中で髄様癌リスクレベルと予防的全摘の推奨年齢を提唱し，さらに2015 年に改訂版が出された［130］（表22）。これらのガイドラインによる手術の推奨年齢の目安は，既存の報告例における髄様癌発症の最少年齢を参考にしている［131］。両親家族に対して，予防的甲状腺全摘と合併症のリスクに関して十分に理解を得て同意を得る必要がある。したがって，すべての小児に対して欧米ガイドラインに書かれている推奨年齢どおりに手術を実施していくことは現実には困難である。

20 歳以下のRET 変異を有する小児に対して甲状腺全摘を行った症例の集積研究から，各変異において，年齢を経るに従って前癌状態のC 細胞過形成から髄様癌へと進展することが確認されている［132～134］。Machens ら［132］の報告によると，髄様癌でリンパ節転移陰性（N0）の症例の手術時平均年齢は細胞外ドメイン変異（コドン609，611，618，620，630，634）で10.2 歳，細胞内ドメイン変異（コドン768，790，791，804，891）で16.6 歳であった。コドン634 変異に絞ると，C 細胞過形成の手術時平均年齢は6.9歳，N0髄様癌は10.1 歳，N1 髄様癌は16.7 歳であった。20 歳以下のRET 変異を有する小児に対する甲状腺全摘例の術後再発に関する研究では，術後カルシトニン基礎値あるいは誘発刺激試験によるピーク値上昇を含む再発を50 例中6 例（12%，手術時平均年齢10 歳，平均追跡期間7 年）に認めたとする報告［133］と，46 例中5 例（11％，手術時平均年齢13 歳，平均追跡期間6.4 年）に認めたとする報告［134］がある。これらの研究で永久性反回神経麻痺の症例は報告されていないが，永久性副甲状腺機能低下症の発生率は2～6％と報告されている。オランダの1 施設の報告［135］では，44 例の予防的全摘例において，永久性副甲状腺機能低下症は20%で，年齢が低いほどその頻度は高かった。また一過性両側反回神経麻痺が2 例にみられ，うち1 例は片側の永久性麻痺が残っている。彼らはATA リスク分類のHigh risk（コドン634）に対しては3 歳以下での手術は勧めないとしている。

わが国において，何歳からRET 検査を勧めるべきか，また変異のタイプに応じて何歳から全摘を勧めるかに関するコンセンサスはまだ存在しない。しかし，本邦でのこれまでの（RET 遺伝子診断普及前の症例を含む）小児髄様癌46 例の術後生化学再発を含めた再発率は39%と高く，特に術前カルシトニン値2,000 pg/mL 以上あるいはリンパ節転移2 個以上の症例に多かった［136］。RET 変異を有する小児に対して，手術合併症を極力おこさずに，髄様癌がより早期の段階で甲状腺全摘術を行っていくことが望まれる。日本の保険制度上，甲状腺髄様癌が未発症の状態の正常甲状腺を切除する予防的甲状腺全摘か，微小な髄様癌が既に発症している甲状腺に対する治療的早期甲状腺全摘かは明確に区別すべきである。一般的に本邦の髄様癌は欧米に比べ性質が穏やかであり，また欧米とは異なる社会的背景や保険制度などから考えて，発症後早期に治療的早期甲状腺全摘が選択されることが多い。

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CQ19

髄様癌に対して甲状腺全摘は推奨されるか？

CQ20

髄様癌に対する予防的リンパ節郭清は推奨されるか？

コラム１：RET遺伝学的検査について

平成28 年4 月，甲状腺髄様癌に対するRET 遺伝学的検査が保険収載された。診療報酬点数表によると，保険適応によるRET 遺伝学的検査は甲状腺髄様癌に限り算定でき，診療報酬点数は3,880 点である。RET 遺伝学的検査は，甲状腺髄様癌の患者に限られる。したがって対象となるのは，①穿刺吸引細胞診で甲状腺髄様癌を疑う，②血清カルシトニン（＋CEA）が高値の場合であり，遺伝カウンセリングを施行した上でRET 遺伝学的検査を行う。不要なRET 遺伝学的検査や遺伝カウンセリングが行われないためにも，上記2 ついずれもが満たされた場合のみ実施されることが望まれる。診療報酬点数表によれば，RET 遺伝学的検査を含む保険適応になっている遺伝学的検査の実施にあたっては，厚生労働省「医療・介護関係事業者における個人情報の適切な取扱いのためのガイドライン」（平成16 年12 月）および日本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」（平成23 年2 月）の2 つのガイドラインを遵守しなければならない。また，厚生労働大臣が定める施設基準に適合しているものとして地方厚生局長等に届け出た保険医療機関において，臨床遺伝学に関する十分な知識を有する医師が，甲状腺髄様癌を含む保険適用となっている遺伝学的検査を実施し，その結果について患者またはその家族に対し遺伝カウンセリングを行った場合には，遺伝カウンセリング加算として，患者1 人につき月1 回に限り，500 点を所定点数に加算できることになっている。遺伝カウンセリング加算に関する施設基準としては，遺伝カウンセリングを要する診療に係る経験を3 年以上有する常勤の医師が1 名以上配置されていること，遺伝カウンセリングを年間合計20 例以上実施していることが要件である。

一方，甲状腺髄様癌が診断されていない血縁者に対しては本検査は自費診療となる。変異がすでに確定している家系の血縁者で，甲状腺髄様癌をまだ発症していない場合，もしくは臨床検査（頸部超音波検査，穿刺吸引細胞診，血清カルシトニン（＋CEA）測定）が未施行で無症状かつ臨床的に甲状腺髄様癌の発症の有無が不明な場合は，RET 遺伝学的検査を受ける時点では患者ではないため，通常の医療の対象とはならず，自費診療となる。

結果報告書の解釈に関しては，十分注意をはらわなければならない。遺伝子変異が既知のよく知られた変異であるかどうか，稀な変異ではないかどうかをよく確認する必要がある。変異はミスセンス変異が多いため，遺伝子多型（コドン691，769，904）との区別が特に重要である。検査結果を誤って解釈をすると，誤った診断や不適切な治療，不必要な血縁者への介入などにつがる危険性は否定できない。結果の解釈に迷った場合は，RET 遺伝学的検査に関して経験豊富な専門家に相談し，意見を求めるべきである。

低分化癌

CQ21

低分化癌はどのように定義されているか？その頻度，予後はどれくらいか？

CQ22

低分化癌は術前に診断可能であるか？

CQ23

低分化癌に対して甲状腺全摘術，（予防的）リンパ節郭清，放射性ヨウ素内用療法は推奨されるか？

未分化癌

CQ24

甲状腺未分化癌の予後，およびその予測因子は？

CQ25

根治手術を施行しえた未分化癌に対する術後補助療法は推奨されるか？

CQ26

切除不能甲状腺未分化癌に対する集学的治療は推奨されるか？

CQ27

分化癌再発時に未分化癌と診断された場合，未分化癌として治療することが推奨されるか？

CQ28

甲状腺未分化癌治療に際して緩和ケアの介入は推奨されるか？

放射線治療

放射性ヨウ素内用療法の定義と効果判定

放射性ヨウ素内用療法の定義

放射性ヨウ素内用療法を行う際には，患者の病状と施行目的により国際的な定義に従って「アブレーション（ablation）」，「補助療法（adjuvant therapy）」，「治療（treatment）」の三つに分類し，適切に効果を判定することが重要である。

放射性ヨウ素内用療法の効果判定

内用療法の効果判定あるいは不応性の判断には画像診断所見だけでなく，症状，身体所見，血清サイログロブリン値や抗サイログロブリン抗体値なども考慮する。

解説

国内では，放射線治療病室が不足していることより，国際的には「補助療法」と定義される症例の多くが「アブレション」として報告されており，海外文献と国内情報に混乱を来している。2015 年の新しい米国甲状腺学会（ATA）ガイドライン［230］では，内用療法を，残存腫瘍がないと考えられる患者における正常濾胞細胞除去を目的にした「アブレーション（ablation）」［230, 231］，周囲組織浸潤部位などに微小病巣が残存する患者における「補助療法（adjuvant therapy）」，肉眼的残存腫瘍や遠隔転移の存在する患者における「治療（treatment）」の三つに分類している［232］（表24）。国内では「アブレーション」と呼称されるものの多くは，ここでいう「補助療法」であると考えられる。この理由としては，我が国において過去に内用療法の実施が困難であったために，ATA の定義する「アブレーション」に相当するものがあまり行われていなかったことがあげられる。また，「補助療法」として行う場合には3.7 GBq（100 mCi） 超の投与量が推奨されているが［232］，我が国では治療病室の不足のために，このような症例でも“外来アブレーション”の呼称のもとに1.1 GBq（30 mCi）の外来投与が行われていることも混乱の理由と考えられる。しかし，今後，我が国の治療成績を国際的に正しく比較するためには，国際的な定義付けに沿った用語の使用が推奨される。

分子標的薬が近年承認されたが，分化癌においては内用療法不応性症例に用いることが原則である［233］。そのためには内用療法の効果判定あるいは不応性の判断を適切に行うことが必要である。各転移臓器・残存腫瘍存在部位ごとの治療効果に関わる事柄はCQ32 を，また内用療法不応性に関わる考え方はコラム４を参照されたい。重要なことは，単一の指標で効果判定を行うのではなく，画像診断，血中サイログロブリン値・抗サイログロブリン抗体値，症状を総合的に考えることである。たとえば，サイログロブリンは全身の腫瘍容量を判断するのに有効であり，その倍加時間が予後と相関するが，病状悪化は必ずしもすべての残存病巣で同じ速度で生じるわけではなく，少数箇所のみが急激な変化を生じ，クリティカルになることもありえる。したがって，サイログロブリン値で全身の評価をしつつ，各病巣の変化を個別に評価することが肝要である。また，漫然と内用療法を継続することなく，適切なタイミングで治療方針を再考することが求められる。

補足

最近，治療病室の待機時間に改善傾向は見られるものの，依然として充足してはいない。したがって，補助療法を100 mCi 超で実施するには入院が必要なため，適切なタイミングで補助療法が実施できない事例が発生することが危惧される。現在，100 mCi 外来投与の承認を目指して学会で活動を行っているが，承認まで時間がかかりそうである。そのため，承認までの期間は，上記のことを十分理解した上で，補助療法を30 mCiで行うこともやむを得ないと思われる。

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• アルゴリズム

CQ29

甲状腺分化癌の術後に放射性ヨウ素内用療法は推奨されるか？

推奨◎◎◎

高リスク乳頭癌には推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨◎

中リスク乳頭癌には予後因子を考慮したうえで推奨する（，コンセンサス++）。

推奨×××

低リスク乳頭癌には推奨しない（，コンセンサス+++）。

推奨◎◎◎

広範浸潤型濾胞癌には推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨××

微少浸潤型濾胞癌には推奨しない（，コンセンサス++）。

考慮したアウトカム

✓　治療効果（無再発生存率，生存率）
✓　治療に伴う有害事象
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• 低リスク乳頭癌：極めて予後良好であり，放射性ヨウ素内用療法追加による再発や癌死抑制効果はない。
• 中リスク乳頭癌：米国の大規模コホート研究によれば補助療法追加による死亡のリスク比は対象全体で0.71，45 歳未満で 0.64 と推定されている。
• 高リスク乳頭癌：米国のコホート研究によればstage ⅢないしIV の分化癌に対する放射性ヨウ素内用療法は予後改善と関連し，そのリスク比は全死亡に対して 0.74，癌死に対して 0.68，再発に対して0.76 と推定されている。
• 広汎浸潤型濾胞癌，微少浸潤型濾胞癌については，CQ14 および15 を参照されたい。
• 急性期副作用として，消化器症状，放射線性唾液腺炎が60-70%に発生する。一時的な性腺機能・骨髄への影響が発生し得る。二次発癌リスクは投与量が増加すると発生すると言われているが，頻度は非常に低い。
• 患者の視点として「甲状腺癌の診断は人生を変える体験」，「内用療法の決断は必ずしも容易ではない」，「内用療法後にさまざまな症状を経験する」ことが語られている。

文献の要約

放射性ヨウ素内用療法に関するエビデンスの注意事項：

✓ 研究対象について，研究対象を「分化癌」として乳頭癌と濾胞癌の両者を含む場合がある。また，リスク分類の定義は研究ごとに異なり，本ガイドラインのそれとは異なっている。

✓ 放射性ヨウ素内用療法に関する論文では，海外からの報告であっても，「アブレーション」，「補助療法」，「治療」を必ずしも明確に区別してはいない。

✓ I-131 の投与量も様々である。

（１）治療効果

①低リスク乳頭癌（表25）：本ガイドラインでは低リスク乳頭癌（T1N0M0）に対して甲状腺全摘術を推奨しておらず，放射性ヨウ素内用療法の適応はない。Lamartina らは米国甲状腺学会ガイドラインで定義された低リスク甲状腺分化癌（T1-3N0M0）に対する放射性ヨウ素内用療法について文献を通覧し，「補助療法」は再発や死亡などの抑制に関連しないとした［234］。Hu らによる観察研究のメタ分析でも微小癌に対する「アブレーション」の追加は再発と癌死の抑制に関連しない［237］。

②中リスク乳頭癌（表26）：同じくLamartina らは米国甲状腺学会ガイドラインで定義された中リスク甲状腺分化癌（T1-3N1a-bM0）に対する放射性ヨウ素内用療法についても文献を通覧し，再発抑制に関連するとした10 研究と，関連しないとした14 研究があることを報告した［234］。Ruel らは米国のNational Cancer Database に登録された中リスク乳頭癌（T3N0M0-x, T1-3N1M0-x）21870 例を対象に放射性ヨウ素内用療法追加と全死亡との関連を検証した。内用療法（「補助療法」としている）追加による死亡のリスク比は対象全体で 0.71（95%CI 0.62-0.82），45 歳未満で 0.64（95%CI 0.45-0.92）であった［238］。これを治療効果と見做した場合のNNT（number needed to treat）は全患者で 54（95%CI 39-87），45 歳未満で162（95%CI 90-800），65 歳以上で22（95%CI 11-233）と推定できる。ただし，この研究での中リスクの定義は，本ガイドラインのそれとは異なっていることに注意を要する。また放射性ヨウ素に関する情報は投与の有無のみで投与量は検証できていない。

③高リスク乳頭癌（表27）：米国のThe National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Group（NTCTCSG）は甲状腺分化癌　2936例のうち，高リスク群として定義したstage ⅢないしIV症例で放射性ヨウ素内用療法は予後改善と関連していることを報告し，そのリスク比を全死亡で 0.74（95%CI 0.61-0.91），癌死で0.68（95%CI 0.53-0.88），再発で 0.76（95%CI 0.60-0.98）と推定した［239］。本ガイドラインで定義する高リスク乳頭癌症例で放射性ヨウ素内用療法がどの程度予後を改善するか，文献からは確認できない。しかし長期予後が不良であることを鑑みれば，その改善に利用可能な方略として放射性ヨウ素内用療法が推奨される。

なお，術後補助療法を目的とする放射性ヨウ素内用療法は，治療目的と同様の容量が推奨される［240］。（CQ31 参照）

（２）有害事象（表28）

①初期（急性）障害

消化器症状：食欲不振，悪心などの消化器症状が60-70%に発生する［241］。嘔吐まで来すのは希で10%未満である。ホルモン休薬に伴う甲状腺機能低下症による便秘が生じやすい。制吐剤，緩下剤を適宜使用するのがよい。

放射性唾液腺炎：軽微なものを含めると60-70%と高率に発生する［242］。レモンキャンディーなどで唾液分泌を促すことの是非については定まった見解はない［243］。症状が強い場合は消炎剤使用を考慮する。治療回数が増えるに従い，導管狭窄による食事時などの唾液腺腫脹が生じるようになり，徐々に唾液腺分泌低下に至ることは希ではなく，内用療法継続不能にいたる因子になりえる。味覚障害は生じても確実に回復する。涙腺機能異常は，潜在的に高頻度で障害が発生していることを示唆する報告があるものの［244］，臨床的に問題となることは少ない。

前頚部痛・腫脹：残存甲状腺のある場合は放射線性甲状腺炎による症状が20%に起こりえる［245］。形態学的に残存甲状腺がない状態でも，痛みを伴わない前頚部腫脹を経験することがある［241］。通常48 時間以内に生じる。非常に希であるが，喘鳴を伴う症状に繋がることがあり注意が必要である。

神経症状惹起：脳転移や椎体転移で脊柱管内に腫瘍が入り込んでいる例では，放射性浮腫あるいはTSH 刺激による腫瘍増大による神経症状惹起のリスクがあるため，一般的には禁忌である［246］。

若年女性への影響：妊娠可能な女性では，一時的無月経が20-30％で生じる［247］。早期の閉経に繋がる可能性が否定できない［247］。妊娠中の内用療法は禁忌であるが，治療後の妊娠機会における不妊，胎児奇形のリスク増加には繋がらない［247］。治療後１年以内の妊娠では流産の頻度が増加するとする報告があるものの［248］，否定的な報告もある［247］。男性では，一時的な精子減少が発生するものの，数回の治療で不妊などに繋がる性腺機能障害が発生する可能性は低いと考えられる［249］。

末梢血数低下：内照射後，軽度の末梢血数低下が生じるが一過性である［241］。複数回施行時には，永続的な末梢血数低下発現は希ではない。腎機能低下例では，クリアランス低下が骨髄線量増加に繋がるため，投与量の減量なども考慮すべきである。

②晩期障害

放射性肺臓炎・肺線維症：びまん性肺転移に強集積する例では放射性肺臓炎・肺線維症のリスクが発生するが希である［241］。しかし，急性呼吸不全による死亡例が報告されており，注意を要する［250］。古典的には，投与48 時間後の肺集積が80mCi を超えない投与量を設定すべきであると言われている。

二次発癌：投与量に比例した二次発癌（固形癌，白血病）リスクの増加が示唆されている一方で［251, 252］，否定的な意見もある［253］。発生リスクがあるとの報告でもその程度は極めて低く，高リスク乳頭癌などでは内用療法の適応が妥当である。なお，アブレーション投与量（1.1GBq，すなわち30mCi）ではリスク増加につながるとの報告はない。小児例への適応については報告が少なく，成人例よりもさらに症例ごとの慎重な判断が必要である［254］。

（３）患者視点の健康状態

Sawka らは甲状腺癌の診断と放射性ヨウ素内用療法が患者にどのような体験をもたらすかを学ぶため，甲状腺分化癌患者16 名を対象に質的研究を行った［255］。彼らが語ったのは，『甲状腺癌の診断は人生を変える体験』（生き方や人生観を変える，将来に対する恐れと不安，「おとなしい癌」という説明は不安解消にならず「大したことではない」と軽んじられている気がする），『内用療法の決断は必ずしも容易ではない』（主な情報源は甲状腺専門医，医師とインターネットで異なる情報，内用療法の効果と害に関する分かりやすい説明を望む，数値化された情報が好まれるとは限らない，患者が意思決定の主役を望むとは限らない），『内用療法後にさまざまな症状を経験する』（半数以上が精神的・身体的症状を体験，しかし担当医は気が付かないことも多い）などである。彼らはそうした体験に基づき，内用療法の相談に際して医療者が重視すべきこととして「治療を勧めるか否かの理論的根拠を患者個人の状況に合わせて説明」，「治療の効果と副作用に関する分かりやすい情報提供」，「生殖系への影響と二次発癌」，「治療を受けても再発する可能性」，「多職種によるチーム医療」，「診療ガイドラインの共有」を挙げている［255］。

• CQ一覧

CQ30

術後放射性ヨウ素内用療法施行前にヨウ素制限は推奨されるか？

CQ31

術後放射性ヨウ素内用療法に用いる放射性ヨウ素の投与量は？

CQ32

分化型甲状腺癌の再発（局所，リンパ節転移，遠隔）に対して放射性ヨウ素内用療法は推奨されるか？

推奨◎◎◎

病変の部位，数，大きさ，全体の進行度を考慮して判断することを推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨◎◎◎

肺転移には強く推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨◎◎◎

骨転移には強く推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨◎

手術適応外だが治療を要する局所再発，リンパ節転移には弱く推奨する（，コンセンサス++）。

推奨×××

脳転移には推奨しない（，コンセンサス+++）。

推奨×××

その他の臓器転移には推奨しない（，コンセンサス+++）。

推奨×××

転移部位が明らかでないサイログロブリン髙値症例には推奨しない（，コンセンサス+++）。

考慮したアウトカム

✓　 治療効果（奏功率，生存率）
✓　 治療に伴う有害事象
✓　 患者視点の健康状態

エビデンス

• ヨウ素集積を認める肺転移例での奏効率はCR 17%，PR 44%，SD 33%，PD 6%と推定されている
• ヨウ素集積を認める肺転移例の全生存率は５年で87%，10年で69% ，15 年で56%と推定されている
• ヨウ素集積を認めない肺転移例の全生存率は：５年で70%，10年で38% ，15 年で21%と推定されている
• 骨転移のCR は45 歳以下（８例）で50%，46 歳以上（99 例）で21%と推定されている
• 有害事象として37%に血液系障害を認めたとの報告がある
• 患者視点の健康状態に関する報告はない

文献の要約

甲状腺分化癌の再発に対しては，可能であれば外科治療を行う。そして手術困難例や遠隔転移例に対して放射性ヨウ素内用療法の実施を検討することになる。その判断にあたっては病変の部位，数，大きさ，全体の進行度を考慮することが大切である。放射性ヨウ素内用療法の効果は転移部位により異なるため，部位毎に有効性を評価した。

（１）肺転移（表29）

微小肺結節でI-131 集積が認められる場合は内用療法の効果が最も期待できる状況であり，積極的な加療が望ましい［271～275］。画像診断で病巣が認識できない微細な病巣に I-131 が集積を示す場合は特に有効であると考えられ，文献により差はあるものの，治癒が30-80％の確率で期待できる［271～275］。若年者では効果が良好である［273, 275, 276］。一方，40 歳を超える例や，粗大結節型転移ではその効果は低下する［274, 275］。I-131 集積がある場合は，総じて肺転移患者の生命予後改善に寄与し，集積があり治療後に病巣消失が得られた場合の15 年生存率は，89%と著しく良好である［271］。肺にびまん性集積を認める場合，頻度は低いものの肺線維症を惹起する可能性があるので注意を要する［277］。

（２）骨転移（表29）

骨転移のみを有する症例を対象にして放射性ヨウ素内用療法の効果を検証した研究報告はない。Petrich らは1965 年から1997 年までに経験した，初回治療時に骨転移を有する甲状腺分化癌107 例（乳頭癌 29 例，濾胞癌 78 例，うち肺転移合併 44 例を含む）を対象とし，放射性ヨウ素内用療法による骨転移の完全寛解率を45歳以下（８例）で50%，46 歳以上（99 例）で21%と報告した。ただし完全寛解の要件とした “lack of tumor tissue” の意味は明確でないことに注意を要する。一方，治療に伴う有害事象として37%に血液系障害（貧血，白血球減少，血小板減少）を認めた。Bernier らは1958 年から1999 年までに経験した甲状腺分化癌骨転移患者109 例（乳頭癌 19 例，濾胞癌 77 例，不明 13 例，うち肺転移合併 14 例を含む）の生命予後（死亡原因を問わない）を検証し，放射性ヨウ素内用療法の蓄積投与量 200mCi 以上は死亡率の低減と関連することを示した［279］。

（３）局所再発・リンパ節転移

一般的な画像検査で認められる大きさの局所再発・リンパ節転移は，内用療法で制御は困難であり，最も望ましい対処は外科的切除である［280］。内用療法は手術後の補助療法として用いるが［281, 282］，補助療法としての意義はないとする報告もある［283］。内用療法のみで腫瘍縮小を得ることは多くないものの，著効例も時に経験されるため［284］，手術がなんらかの要因で適応とならない場合に試みてもよいだろう。

（４）脳転移

手術，放射線外照射（CQ34 を参照）など他の手段での対応が第一選択である。脳転移に対する内用療法のまとまった報告は乏しいが，I-131 集積は不良であることに加え［285］，集積した場合には脳浮腫を惹起しかねないため勧められない。しかしながら，脳転移の多くの症例では肺転移・骨転移も合併しており，脳転移に対し他の治療手段で対応した上で，残存する肺・骨転移病巣に対する効果を期待し，放射性浮腫などに留意しながら慎重に行う事は可能である。

（５）他の臓器転移

甲状腺分化癌は，肝，腎，副腎などにも転移を来すことがある。内用療法の効果に関するまとまった報告はなく意義は不明であるが，これらは多臓器転移の一部であったりや，大きな切除不能病巣を有する病状が非常に進行した例で認められたりすることが多いので，内用療法による対応は困難であることが考えられる［286, 287］。

（６）転移部位が明らかでないサイログロブリン髙値症例

サイログロブリンが髙値であるが，一般的な画像検査や診断シンチグラフィで病巣が不明である例で，内用療法を試みることがあり，I-131 投与後のシンチグラフィで病巣存在部位が判明することが少なからずある［288, 289］。しかし， 生命予後を改善する意義は明らかではない［288, 290］。

• CQ一覧

CQ33

放射性ヨウ素を投与する際にTSHを上昇させる手段として遺伝子組換えヒト型甲状腺刺激ホルモン製剤（recombinant human Thyroid Stimulating Hormone, rhTSH）は推奨されるか？

CQ34

進行再発甲状腺分化癌に対して放射線外照射は推奨されるか？

コラム４： 内用療法不応とは？

「内用療法不応」の判定にはI-131 集積判定のためのシンチグラフィ診断，進行性評価のための経過観察の画像診断，増悪判定での時間的判断をあわせた総合的な判断が推奨される。「内用療法不応」＝「分子標的薬治療の適応」とは限らないので注意を要する。

甲状腺癌薬物療法委員会（日本内分泌外科学会，日本甲状腺外科学会，日本核医学会の共同）から「放射性ヨウ素治療抵抗性の局所進行性，再発・転移性分化型甲状腺癌に対する分子標的薬治療の適応患者選択の指針」（以下，「指針」）が出され，放射性ヨウ素内用療法不応性に関する定義がなされた（一部改定，ver. ３）（表30）［339］。「内用療法不応」の定義において，I-131 集積判定では全身だけでなく，個別の病変で見るように記載し，感度の高いSPECT/CT の追加が望ましいとしている［340～341］。

診断量シンチグラフィで集積がない場合でも，治療量（3.7-7.4GBq）投与後のシンチグラフィで集積を示す病変は多いことから［342～345］，診断シンチグラフィで「内用療法不応」の判断をすべきでないという意見もある。上記「指針」では，「放射性ヨウ素治療未実施の患者で，病状の急速な進行などのやむを得ない事情がある場合には，診断シンチグラフィで放射性ヨウ素の取り込みを確認することも許容される」との一文が追加されている。

進行性評価のための経過観察の画像診断では，CT, FDG-PET/CT が重要である。I-131 集積とFDG 集積は一般に反比例の関係にあるとされ，FDG-PET/CT が増悪を予見しうる可能性が示唆される［346, 347］。しかし，FDG陽性が必ずしも「内用療法不応」となるわけではないため，総合的な判断が必要である。

「内用療法不応」を判定する際に注意すべき点は，１）I-131 集積を示す病変と示さない病変が同一患者でも併存しえること，２）I-131 集積があっても進行，増大，増数する病変が存在すること，３）進行，増大，増数はしていても，その時間的な進行が遅いものと早いものがあること，である。I-131 集積を示さない病変があっても，その進行が遅ければ，比較的良好な予後を期待され，高いQOL を維持している患者も存在するため［348］，I-131 集積を示さない病変の存在は必ずしも分子標的薬治療導入に直結するわけではない。すなわち，「内用療法不応」の定義，判断には，１）I-131 集積判定のためのシンチグラフィ診断，２）進行性評価のための経過観察の画像診断，３）血中サイログロブリン値［349］等を含めた経時的な増悪判定，が必要である。

Na/I シンポーター発現欠落等の遺伝子変異の関与から「内用療法不応」を説明しようとする研究も進みつつあり［350～352］，一部の分子標的治療薬では放射性ヨウ素の取込みを促進する効果も認められている［353］。画像診断機器の普及もさらに期待される。これらの進歩に応じて，「内用療法不応」という定義，概念も今後変化すると思われる。

分化癌進行例

CQ35

反回神経浸潤例に神経合併切除は推奨されるか？

CQ36

反回神経合併切除例で反回神経再建は推奨されるか？

CQ37

気管浸潤例に対して気管合併切除は推奨されるか？

推奨◎◎

気管合併切除を推奨する。ただし，その適応と方法は病期，腫瘍の広がり，手術合併症の危険，術後のQOL，予測される予後，治療チームの技量を十分に考慮して決定する（，コンセンサス+++）。

考慮したアウトカム

✓　予後（局所（気管部）再発，癌死）
✓　手術合併症
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• シェービング後の局所（気管壁）再発率は約5%である。
• 気管合併切除・吻合再建では縫合不全により，稀ながら重篤な転帰となることがある。
• 気管浸潤に関連した患者視点の健康状態についての報告はない。

文献の要約

甲状腺分化癌による気管浸潤は気道狭窄を起こしうるので，外科治療の役割は大きい。ただし，気道や食道は呼吸や発声，嚥下に関わる重要な臓器であり，手術合併症の懸念もある。気管合併切除の決定にあたっては術後のQOL と病期から予想される生命予後を十分に考慮する必要がある。

（１）気管合併切除後の生命予後

気管浸潤例の予後は根治的気管合併切除例で，非切除や不完全切除（肉眼的残存）例と比べて，良好との報告があるが［367～371］，非切除や不完全切除例におわる症例は，完全切除例よりも進行度が高いことは容易に想像できるため，術式と予後の因果関係の証明にはならない。また，進行癌では他臓器浸潤の状況や術後治療も個々に異なるので報告されている気管合併切除後の生命予後は外挿しがたい。

（２）気管合併切除か，シェービングか

分化癌の浸潤が内腔（気管粘膜）に及ぶ深層浸潤例では気管合併切除が必要である。深層浸潤が明らかでない気管浸潤例においても合併切除は選択肢であるが，浸潤部を中心に気管表層を鋭的に切離して，内腔に達せずに腫瘍を切除する，いわゆるシェービングが可能である。気管合併切除は根治手術の可能性を高めるが，気管皮膚瘻または一期的再建などの形成術が必要となる。一方，シェービングは形成術を要しないが，切除断端に腫瘍を遺残させるかもしれない。これら術式の選択にあたって考慮するアウトカムは気管切除に伴うリスクと患者から見た健康状態，そしてシェービングで起こりうる局所再発である。

Shadmehr らは気管管状切除・吻合再建を行った18 例のうち２例で縫合不全を起こし，そのうちの１例が縦隔炎から敗血症になり死亡したと報告している［370］。Tsaiらも気管切除18 例のうち２例で縫合不全を経験し，うち１例は大血管への穿破で死亡した［372］。

シェービング後の臨床経過を調査した研究報告を表31 に示した。術後数年の経過であるが，局所（気管）での再発率はおよそ５％である［372～376］。Tsai らの報告は局所再発率が50％と高いがシェービングを行った全例で断端陽性であった。

患者から見た健康状態の研究報告はない。

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CQ38

気管内腔に達する明らかな浸潤に対して，気管部分切除（楔型切除や窓状切除）よりも気管管状切除・再建が推奨されるか？

推奨◎

気管管状切除・再建は患者の疾患状況（腫瘍の解剖学的位置，病期，併存症，耐術能，予測される予後）と手術合併症の危険，術後のQOL，そして担当医療チームの技量を十分に踏まえ，患者や家族の意向を勘案したうえで実施することを推奨する（，コンセンサス+++）。

考慮したアウトカム

✓　予後（局所（吻合部）再発）
✓　手術合併症
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

気管管状切除・再建（端々吻合）では，

• 再建（吻合）部の再発は極めて稀と思われる
• 縫合不全の頻度は０–10%と報告されている
• 手術関連死亡の頻度は０–８%と報告されている
• 気管合併切除について患者視点の報告はない

文献の要約

分化癌の浸潤が内腔（気管粘膜）に及ぶ深層浸潤例では気管合併切除が必要である。その術式として気管管状切除・再建（端々吻合）や気管部分切除（楔型切除や窓状切除）がある。気管管状切除では離断後の再建術が必要となる。これら術式の選択にあたっては患者の状況（腫瘍の病期，併存症，耐術能，患者や家族の意向）に加えて担当医療チームの技量を十分に勘案する必要がある。その際に考慮するアウトカムは各術式に伴う局所再発のリスクと合併症，そして患者から見た健康状態である。

表32 には対象集団に明らかな気管浸潤症例を含む後向き症例集積研究の要約を示した［377～378］。

局所再発の頻度はあまり報告されていない。Ozaki らは気管管状切除・端々吻合の21 例で局所再発を認めていない［377］。Ebiharaらは窓状切術とその後に気管皮膚瘻孔の二次閉鎖を41 例に施行し，７例（17％）で再発を経験した［381］。その他の報告は再発の情報がないか，内容が不明である。

気管端々吻合の手術合併症として縫合不全がある。Ozaki らは重篤な合併症を認めなかった［377］。Grillo らは再建手術69 例で縫合不全を３例（４％）に，手術関連死（喉頭浮腫による気道閉塞）を１例（１％）に経験した［380］。Musholt らは「重大な合併症」を記載しているが，内容が不明である［378］。Nakao らの40 例では縫合不全が４例（10%）で発生し，うち３例が死亡（動脈穿破２例，縦隔炎１例）した［379］。Lin らの19 例でも縫合不全を２例（10％）に認めている［382］。

気管合併切除について患者視点からの研究はこれまで報告されていない。

なお，進行例の生命予後も重要な情報であるが，対象集団の病期によって大きく影響されるのでエビデンスとして採用することを控えた。

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術後治療（再発・転移を含む）

CQ39

甲状腺分化癌に対する術後補助療法として TSH 抑制療法は推奨されるか？

推奨×××

乳頭癌の超低リスク・低リスク症例に対してはTSH 抑制療法を行わないことを推奨する（，コンセンサス++）。

推奨◎◎

乳頭癌の中リスク症例に対しては術中所見と病理診断に基づいてTSH 抑制療法の適応を決定することを推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨◎◎

乳頭癌の高リスク症例に対してはTSH 抑制療法を行うことを推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨◎◎

濾胞癌では広汎浸潤型症例に対してTSH 抑制療法を行うことを推奨する（，コンセンサス+++）。

考慮したアウトカム

✓　予後（再発，癌死）
✓　有害事象
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• 高リスクでない乳頭癌症例ではTSH 抑制療法に再発抑制効果はない。
• 分化癌の再発・死亡抑制に軽度（“subnormal”）のTSH 抑制が関連する（リスク比0.05–0.37）との報告がある。
• TSH 抑制療法は心血管系事象による死亡や骨密度低下との関連が示唆されている。
• 患者の視点としてTSH 抑制療法の解除はQOL の明らかな改善には結びつかない。

文献の要約

（１）再発や癌死に対する抑制効果（表33）

TSH 抑制療法の効果については2002 年にMcGriff が系統的レビューを報告した［390］。10 の観察研究を集約し，TSH 抑制療法を受けている症例は予後が良好であり，そのリスク比を0.73[95%CI:0.60-0.88]と推定した。ただし，このメタ分析は妥当性に懸念があり，推定されたリスク比の解釈は困難である［391］。

TSH 抑制の効果を検証する唯一のランダム化比較試験は日本で行われた［392］。Sugitani とFujimoto が対象とした乳頭癌433例は甲状腺外進展（Ex2）例が15%，明らかなリンパ節転移（cN1）例が38%と，いわゆるハイリスク症例は少なく，甲状腺全摘が施行されたのは15%であった。対象をTSH 抑制群（< 0.01μU/ml）と非抑制群に割り付け，平均6.9 年の追跡を行った。５年無再発率は抑制群で89%，非抑制群で91%，５年疾患特異的生存率は抑制群で98%，非抑制群で99%であり，抑制せずとも効果は劣らないことが示された。

観察研究からはTSH 抑制療法が有効と推測する報告もある。分化癌366 例を対象に前向き観察研究を行ったHovens らはTSH 抑制の程度と予後との間に関連があることを示した［393］。Carhill らはすべての病期で，TSH Score 2.0-2.9（”subnormal”） は Score 3.0-4.0 （”normal/elevated”）に比べて死亡や再発のリスク低下と関連するが，抑制の程度が強い TSH score 1.0-1.9 （”undetectable”） をTSHScore 2.0-2.9 （”subnormal”）と比較してもリスク低下とは関連しないことを報告した［394］。一方，Wangらによれば米国甲状腺学会のガイドラインで定義される low risk あるいは intermediate risk 症例に対するTSH抑制は再発抑止と関連しなかった［395］。

（２）有害事象

TSH 抑制療法に伴う有害事象として骨や心血管系の続発症，あるいは心理学的影響が懸念されているが，これらの関連を検証した観察研究の結果は分かれる［396］。Sugitani とFujimoto は再発抑制効果を検証するランダム化比較試験のなかで，女性患者を対象に腰椎骨密度への影響を調べ，TSH 抑制療法を受けた50 歳以上の女性で骨密度が有意に低下することを示した［392, 397］。Hesselink らはTSH 抑制療法を受けている甲状腺分化癌患者と一般人口対照群の予後を比較し，TSH 抑制群では心血管系死亡が3.35倍，全死亡が4.40 倍となることを報告した［398］。

（３）患者視点の健康状態

Eustatia-Rutten らは術後にTSH 抑制療法を10 年以上受けている甲状腺分化癌患者24 名を対象にTSH 抑制療法継続群とTSH 正常化群とでquality of life （QoL）を比較するランダム化比較試験を行った。QOL 測定に使われた調査票はSF-36，Mfi-20，HADS，SRS，SDS であり，甲状腺疾患に特異的な尺度は含まれていない。介入6カ月後の両群間比較で有意差を認めたのはSF-36 の「身体的問題による役割制限」（TSH 抑制群で良好）とMfi-20の「モチベーション低下」（TSH 正常化群で良好）のみであった［399］。

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CQ40

進行・再発甲状腺癌分化癌に対して，化学療法は推奨されるか？

CQ41

甲状腺癌治療として補完代替治療法は推奨されるか？

分子標的薬治療

CQ42

進行・再発甲状腺分化癌に対して，分子標的薬の使用は推奨されるか？

推奨◎◎◎

病勢進行が明らかな放射性ヨウ素内用療法不応性の進行・再発甲状腺分化癌に対して分子標的薬の使用を推奨する（，コンセンサス+++）。

考慮したアウトカム

✓　有効性
✓　有害事象
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• 無増悪生存期間（中央値）はソラフェニブによって5 か月，レンバチニブによって15 か月延長した。
• 疾患制御のNNT（number needed to treat）（治療開始後６か月まで）はソラフェニブが５，レンバチニブが２であった。
• 主な有害事象（NNH（number needed to harm）=< ５）はソラフェニブ治療で手足の皮膚反応（２），下痢（２），脱毛（２），皮疹・落屑（３），体重減少（３），高血圧（４），疲労（４），食欲不振（４），口内炎（５）であり，レンバチニブ治療で高血圧（２），下痢（２），食欲不振（３），体重減少（３），口角炎（３），疲労（３），肢端紅斑異感覚症候群（３），タンパク尿（３），嘔気（４），嘔吐（５），頭痛（５），発音障害（５）であった。
• 分子標的薬治療に関連した患者視点の健康状態についての報告はない。

文献の要約

進行・再発甲状腺分化癌に対する分子標的治療についてランダム化比較試験の結果を表に示した（表34）。

ソラフェニブはVEGFR-1-3，RET，RAF，PDGFRβをターゲットとするチロシンキナーゼ阻害剤である。過去14 か月以内に病勢進行し，甲状腺癌に対する薬物治療歴（分子標的薬，サリドマイド，化学療法）がない放射性ヨウ素内用療法不応性の局所進行または転移性甲状腺分化癌を対象としたプラセボとソラフェニブとの無作為化比較第3 相試験（DECISION 試験）が実施された［407］。ソラフェニブは主要評価項目である無増悪生存期間を統計学的有意に5 か月延長し，病勢進行のリスクをおよそ41%低下させ，奏効率12.2%を示した。クロスオーバー（プラセボ群も病勢進行後にソラフェニブ服用可能）の影響で全生存期間は両群間で有意差は認められなかった。主な有害事象は，手足の皮膚反応（76.3%），下痢（68.6%），脱毛（67.1%），皮疹/落屑（50.2%），疲労（49.8%）であり，主なグレード3以上の有害事象は手足の皮膚反応（20.3%），下痢（5.8%），疲労（5.8%），体重減少（5.8%），皮疹/落屑（4.8%）などであった。有害事象による治療中止は全体18.8%，日本人（12 例）50%（手足の皮膚反応，皮疹・落屑など）であった。

レンバチニブはVEGFR-1-3，FGFR-1-4，RET，c-KIT，PDGFR をターゲットとするチロシンキナーゼ阻害剤である。過去13 か月以内に中央判定にて画像で病勢進行が確認され，VEGFR を標的とする治療歴が1レジメン以内であるRAI 治療抵抗性の甲状腺分化癌を対象としたプラセボとレンバチニブとの無作為化比較第3相試験（SELECT 試験）が実施された［408］。レンバチニブは主要評価項目である無増悪生存期間を統計学的に有意に14.7 か月延長させ，病勢進行のリスクを79%低下させ，さらに奏効率65%を示した。VEGFR を標的とする治療歴を有した患者においてレンバチニブ投与群の無増悪生存期間は15.1か月と統計学的に有意に延長させ，ハザード比0.22 と良好な結果が得られた。クロスオーバー（プラセボ群も病勢進行後にレンバチニブ服用可能）の影響で両群の全生存期間は統計学的有意差を示さなかった。プラセボ群の無増悪生存期間はDECISION 試験のプラセボ群と比較して短かった（3.6 か月vs. 5.8 か月）ことから，SELECT試験では，DECISION 試験に比較してより病勢進行の早い患者が登録されていたことが示唆される。主な有害事象は，高血圧（67.8％），下痢（59.4％），疲労・無力症（59.0％），食欲減退（50.2％），体重減少（46.4％），悪心（41.0％）であり，主なグレード3以上の有害事象は高血圧（42%），体重減少（10%），蛋白尿（10%），倦怠感（9%）であった。日本人では高血圧（全グレード87%，グレード3以上80%），蛋白尿（全グレード63%，グレード3 以上20%）手足の皮膚反応（全グレード70%，グレード3 以上3%）などが全体より頻度が高かったが，治療中止となった頻度は少なかった（全体14.2%，日本人3.3%）［409］。

分子標的薬の適応と治療開始の時期

a）適応

本邦ではレンバチニブ，ソラフェニブともに「根治切除不能な甲状腺癌」に対して適応（効能・効果）が得られているが，「根治切除不能」という適応病名だけで投与の適応を決めるべきではない［410, 411］。根治切除不能な甲状腺分化癌ではまず放射性ヨウ素内用療法の適応を検討すべきであり，分子標的薬の適応はその適応がない場合に限る（内用療法不応性の詳細については，放射線治療のコラム４とそれに続く表を参照）。

現時点では術前・術後の補助療法に分子標的薬を使用する場合の安全性・有効性は確立していない。血管新生阻害剤であることから創傷治癒遅延・出血のリスクがある。よって，分子標的薬投与による腫瘍縮小後に外科的切除を行うことや術後の再発リスクが高い患者に補助療法として分子標的薬を投与することは勧められない。また，放射線照射歴のある部位からの再発腫瘍あるいは動脈浸潤・皮膚浸潤した腫瘍を有する患者において重篤な出血や出血死が報告されており，特に皮膚浸潤例では投与を慎むべきである。

b）治療開始の時期

転移・再発巣が内用療法不応性であっても比較的ゆっくりと進行することがあり，治療開始のタイミングは慎重に検討すべきである。NCCN のガイドラインでは急速な増大または症状を有する患者に分子標的薬の投与を考慮すべきとされている［413］。American Thyroid Association のガイドラインではこれらに加えて，切迫して命が脅かされる場合（病状悪化して治療が必要となる，かつ又は予後が6 か月未満と予想される）も分子標的薬の投与を考慮すべきとしているが［412］，これを適切に判断するのは一般的に難しい。症状を有しない患者が症状出現または急速な増大を示すまで投与を控える（先延ばしする）ことで，動脈浸潤・皮膚浸潤による出血リスクの増加，QOL の悪化など患者に不利益をもたらす・投与の機会を失うリスクがある。よって，症状を有しない場合でも再発・転移を有する患者には積極的な経過観察が勧められる。定期的な画像診断にて転移再発腫瘍の動脈・脊柱管・気管・食道・皮膚などへの浸潤リスクの有無，腫瘍の増大スピード，血液検査にてサイログロブリン，抗サイログロブリン抗体の増減から，適切に出血・QOL 悪化のリスク，病勢進行の有無を判断すべきである。一概に急速な増大または症状を有する場合に治療開始するのではなく，治療に伴う益と害を考慮して患者の状態を適正に評価した上で，投与の適応・開始の時期を決めることが必要である。

分子標的薬の副作用管理

副作用は決して軽いとは言えず，特に投与開始初期は副作用の頻度，重症度も高い。たとえばレンバチニブの投与期間中央値は1 年を超えており，患者のQOL を悪化させないためにも，休止，減量，再開など細やかな副作用管理を必要とする。心筋梗塞，出血性梗塞，出血などの致死性の副作用もあり，患者・家族に事前説明を要する。また，薬物療法の副作用管理に精通した医師のみならず，副作用発現時に適切に対応可能な施設整備，患者教育も必須である。特に副作用を早めに察知して適切に対応することが重篤化を防ぎ，患者のQOL 悪化・副作用中止も抑制することにつながることを認識すべきである。

分子標的薬の選択

本邦では，根治切除不能な甲状腺分化癌に対してレンバチニブ，ソラフェニブの2剤が選択可能である。根治切除不能な再発・転移を有する癌患者の治療ゴールは，quality of life（QOL）を損なうことなく生存延長を示すことである。腫瘍の縮小は症状の改善に，長期の病勢コントロールや治療に伴う副作用がより軽く忍容性が高いこともQOL 維持につながると想像されるが患者視点の健康状態に関しては報告されていない。

レンバチニブ，ソラフェニブの2剤の直接比較のデータはないが，プラセボとの比較試験で示された有効性や副作用のプロファイルは異なる。ソラフェニブは皮膚毒性の頻度が高く，日本人では海外と比べて副作用による中止に至る患者が多かった。一方，レンバチニブでは高血圧，食欲不振，倦怠感の頻度が高いが，休薬や減量で管理可能であった。グレード3以上の手足皮膚反応の頻度も少なく，副作用による中止は日本人で1 例（3%）のみであった。

NCCN ガイドラインでは内用療法不応性の甲状腺分化癌患者の中でも急速な増大または症状を有する患者にレンバチニブ，ソラフェニブの投与を考慮すべきとされており［413］，奏効率（CR+PR）が前者は65%であるのに対し後者は12%であったことから，同ガイドライン作成委員会はレンバチニブを“preferred agent”としている。臨床の現場においては両者薬剤の奏効率，増悪抑制効果，忍容性に関するエビデンスを提示したうえで選択の決断を患者と共有するのが良い。

なお，両剤ともVEGFRを標的とする薬剤の治療歴を有する症例に対する2 次治療としての有効性は検証されていない。

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CQ43

進行・再発甲状腺髄様癌に対して，分子標的薬の使用は推奨されるか？

推奨◎◎◎

病勢進行が明らかな進行・再発甲状腺髄様癌に対して分子標的薬（バンデタニブ）の使用を推奨する（，コンセンサス+++）。

推奨◎◎

病勢進行が明らかな進行・再発甲状腺髄様癌に対して分子標的薬（ソラフェニブまたはレンバチニブ）の使用を推奨する（，コンセンサス+++）。

考慮したアウトカム

✓　有効性
✓　有害事象
✓　患者視点の健康状態

エビデンス

• 無増悪生存期間（中央値）はバンデタニブによって11 か月延長した。
• バンデタニブによる疾患制御のNNT（治療開始後6 か月まで）は5 であった。
• 主な有害事象（NNH=<5）は下痢（３），皮疹（３），TSH 上昇（３），高血圧（４）であった。
• 患者視点の疼痛無増悪期間はバンデタニブによって有意に延長した（ハザード比0.61）。

文献の要約

進行・再発甲状腺髄様癌に対するバンデタニブのランダム化比較試験の結果を表に示した（表35）。

バンデタニブはVEGFR，RET，EGFR をターゲットとするチロシンキナーゼ阻害剤である。切除不能な局所進行・再発転移の甲状腺髄様癌を対象にバンデタニブとプラセボとの無作為化比較第３相試験（ZETA 試験）が実施された。バンデタニブは主要評価項目である無増悪生存期間を統計学的有意に延長させ，ハザード比0.46 と病勢進行のリスクを64%低下させることを示した［414］。バンデタニブの奏効率は43.7%であった。クロスオーバーの影響で全生存期間は両群間で有意差は認められなかった。主な有害事象は皮膚症状（82.7%），下痢（46.8%），高血圧（26.4%），悪心（23.4%），疲労（18.6%）であり，主なグレード３以上の有害事象として下痢（10%），高血圧（９%），QTc延長（８%），倦怠感（６%）などが認められた。

レンバチニブは，本邦における全組織型の甲状腺癌を対象とした第２相試験にて髄様癌に対して22%（95%CI:３-60%） の奏効， 無増悪生存期間中央値9.2 ヶ月を示した［415, 416］。また海外における甲状腺髄様癌を対象とした第２相試験にて奏効率36%（95%CI:24-49%），無増悪生存期間中央値９ヶ月と有用性が示されている［417］。

ソラフェニブは，本邦における甲状腺未分化癌，髄様癌を対象とした第２ 相試験にて， 髄様癌に対して25%（95%CI:３-65%）の奏効を示した［418］。

分子標的薬の適応と治療開始の時期

髄様癌の治療体系については，CQ16-20を参照されたい。バンデタニブが「根治切除不能な髄様癌」に対して適応（効能・効果）が得られているが，「根治切除不能」という適応病名だけで投与の適応を決めるべきではない。すべての髄様癌の進行も決して早いわけではなく，分化癌同様にリスク・ベネフィットを考慮して患者の状態を適正に評価した上で，投与の適応・開始のタイミングを決めることが必要である。

分子標的薬の副作用管理

バンデタニブでは稀ながら間質性肺疾患（間質性肺炎，肺臓炎，肺線維症，急性呼吸窮迫症候群等）があらわれることがあり，息切れ，呼吸困難，咳嗽，疲労等の症状確認および胸部画像検査にて観察を十分に行う必要がある。また，QTc 延長があるので，定期的に心電図を実施する必要がある。さらに下痢，光線過敏症などの皮膚毒性にも注意する［419］。

分子標的薬の選択

本邦ではバンデタニブが「根治切除不能な髄様癌」に対して，レンバチニブ，ソラフェニブともに「根治切除不能な甲状腺癌」に対して適応（効能・効果）が得られており，根治切除不能な甲状腺髄様癌に対して３剤が使用可能である。３剤の直接比較のデータはないが，バンデタニブはプラセボとの第３相試験を実施しており，より質の高いエビデンスを有する。さらにグレード３以上の有害事象，有害事象中止の頻度が低いことから忍容性が高いことが示唆される。以上から，根治切除不能な甲状腺髄様癌に対してバンデタニブが他の２剤より推奨される。

VEGFR を標的とする薬剤の治療歴を有する髄様癌に対する臨床試験のデータがないことから，レンバチニブ，ソラフェニブの投与後に別の薬剤の投与を検討する場合は，十分なデータがないことを患者に説明する必要がある。

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CQ44

進行・再発甲状腺未分化癌に対して，分子標的薬の使用は推奨されるか？

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レンビマ添付文書. 2015 年11 月改訂（第３版）.

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Takahashi S, Kiyota N, Yamazaki T, et al. Phase Ⅱ study of lenvatinib in patients with differentiated, medullary, and anaplastic thyroid cancer : Final analysis results. J Clin Oncol 2016 ; 34 : abstr 6088.

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