がん診療ガイドライン.

■ エビデンス

膵癌患者の3〜9％は膵癌の家族歴があり，その場合の膵癌の相対リスクは1.6〜3.4 倍である ^1）（レベルⅠ）^2）（レベルⅣa）。わが国でのリスクも欧米とほぼ同じである ^{3, 4）}（レベルⅣb）。第一度近親者（両親，兄弟姉妹，子）に2 人以上の膵癌罹患者がいる家族性膵癌家系の標準化罹患比は一般人口の6.79 倍で，散発性膵癌家系の2.41 倍と比べて有意に高く，家族性膵癌家系に50 歳未満の若年発症がある場合にはさらにリスクが上がる ^2）（レベルⅣa）。家族性膵癌，遺伝性膵炎，家族性大腸腺腫症，遺伝性非ポリポーシス大腸癌（Lynch 症候群），Peutz-Jeghers 症候群，家族性異型多発母斑黒色腫症候群（familial atypical multiple mole melanoma；FAMMM），遺伝性乳癌卵巣癌症候群（hereditary breast and ovarian cancer syndrome；HBOC）は遺伝性膵癌症候群と呼ばれ，膵癌発生率が高い ^{5, 6）}（レベルⅠ）^7）（レベルⅣa）。

わが国の膵癌登録報告 ^3）（レベルⅣb）によると，膵癌患者の既往歴では糖尿病が25.9％と最も頻度が高く，糖尿病における膵癌リスクは約2 倍である ^8）（レベルⅠ）。膵癌の発症は糖尿病の発症1〜3年以内で最も高く ^8）（レベルⅠ），糖尿病の新規発症は膵癌発見のマーカーとなり得る。肥満は糖尿病における膵癌リスクを増加させる ^9）（レベルⅣa）。糖尿病における膵癌の発生には高インスリン血症 ^10）（レベルⅠ），インスリン抵抗性 ^11）（レベルⅣa），insulin-like growth factor（IGF）の遺伝子多型 ^12）（レベルⅣb）が関与しているとの報告がある。糖尿病の治療としてインスリンアナログやインスリン分泌促進薬は膵癌リスクを増加させるが，メトフォルミンは膵癌の発生と死亡率を低下させる ^13）（レベルⅠ）。

肥満と膵癌について，わが国で行われた大規模コホート研究によると，20 歳代にbody mass index（BMI）が30kg/m²以上の男性では，正常BMIに比べ膵癌危険率が3.5 倍増加することが示された ^14）（レベルⅣa）。一方，ほかの2 つのコホート研究では膵癌とBMI に相関が認められていない ¹⁵, ^16）（レベルⅣa）。諸外国では，BMI が5kg/m² 増加すると膵癌危険率が1.12 倍上昇するとの報告がある ^17）（レベルⅠ）。また，膵癌危険率はBMI 35kg/m² 以上で2.61 倍，女性ではBMI 40kg/m² 以上で2.76 倍と著増する ^18）（レベルⅣa）。特に若年時に過体重や肥満である場合には膵癌リスクが最も増加する ^19）（レベルⅣb）。

慢性膵炎からの膵癌発生頻度は約5％で，わが国における発生頻度も4.1％と報告されている ^20）（レベルⅣb）。慢性膵炎の膵癌発生率は一般人口に比べ13 倍高いが，2 年以内に膵癌と診断されたものを除くと5.8 倍である ^5）（レベルⅠ）。

遺伝性膵炎は，「同一家系に2 世代以上にわたり複数の膵炎患者がいて，若年発症で胆石やアルコールの関与がない膵炎」と定義される。遺伝性膵炎の60〜70％に，カチオニックトリプシノーゲン（PRSS1）遺伝子のp.R122H 変異あるいはp.N29I 変異が認められる ^7）（レベルⅣa）。膵癌の累積リスクは50 歳と75 歳でそれぞれ10.0％，53.5％で，一般人口より約60〜87 倍高率である ^5）（レベルⅠ）^7）（レベルⅣa）。

膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm；IPMN）は膵癌の発癌母地である可能性が示唆されている。日本膵臓学会によるわが国の集計では，IPMN に由来する浸潤癌は主膵管型IPMN に多く，組織型では粘液癌が約1/3 を占め，IPMN に併存した通常型膵管癌は分枝型IPMN に多く，組織型は管状腺癌が約1/3 を占める ^21）（レベルⅣb）。また，壁在結節のない分枝型IPMN 349 人を1〜16.3 年間経過観察した多施設共同研究では，62人（17.8％）に嚢胞径，主膵管径，壁在結節の増大などの形態学的変化があり，膵切除した22 例中9 人が癌，13 人が腺腫であり，IPMN とは離れた部位での膵癌の発生が2％に認められた ^22）（レベルⅣa）。分枝型IPMN について，1cm 未満の分枝型IPMN 60 例を平均87 カ月経過観察した結果，IPMN の部位に2 例（3％），IPMN とは離れた部位に5 例（8％）癌が発生し，年間の膵癌発生率は1.1％で，70 歳以上の膵癌の発生率は19.5％と69 歳以下より高いことが報告された ^23）（レベルⅣa）。外科的切除を施行されたIPMN 283 人におけるIPMN の組織学的亜分類と臨床病理学的特徴の検討では，分枝型IPMN はgastric type，主膵管型はintestinal type の頻度が高く，管状腺癌の発生はpancreatobiliary type が最も多く，5 年生存率も最も不良であったと報告された ^24）（レベルⅣb）。IPMN と診断されない膵嚢胞に対しても，分枝型IPMN 80 例と非IPMN 嚢胞117 例を平均3.8 年追跡した検討では，IPMN の癌化を2 例，浸潤型膵管癌を5 例認め，そのうち非IPMN 嚢胞の3 例から膵癌が発生し，膵嚢胞患者の膵癌発生リスクは一般人口の22.5 倍であることが報告された ^25）（レベルⅣa）。したがって，IPMN のみならずIPMN と診断されない膵嚢胞についても膵癌の高リスク群として慎重な経過観察が必要である。

喫煙が膵癌のリスクを増加させることは多くの報告でほぼ一致した見解である。喫煙による膵癌のハザード比は1.3 〜 3.9 で ^{15, 16, 26）}（レベルⅣa）^27）（レベルⅠ），喫煙本数が40 本/ 日以上の男性の膵癌による死亡は3.3 倍に増加することが示された ^26）（レベルⅣa）。禁煙後10 年以上でも膵癌のリスクは高い ^27）（レベルⅠ）。喫煙は遺伝性膵炎や糖尿病，肥満などの他の危険因子による膵癌の発生リスクを増加させる ^5）（レベルⅠ）^{7, 15）}（レベルⅣa）。

アルコールが膵癌のリスクであるか否かは報告によって異なる。最近のメタアナリシスや前向き試験による膵癌発生の相対リスクは，適量の飲酒ではリスクの増加は認められないが，アルコール3 ドリンク以上（1 ドリンク＝エタノール12.5g）の多量飲酒者では膵癌のリスクが1.2倍増加すると報告されている ^28）（レベルⅠ）。

ABO 血液型と膵癌について欧米人を対象とした検討では，O 型に比べて非O 型の人は膵癌の頻度が有意に高い ^29）（レベルⅠ）が，日本人でも同様な結果かは不明である。ヘリコバクター・ピロリ感染は膵癌リスクを増加させるという報告があり，ヘリコバクター・ピロリに対する血清学的陽性と膵癌発生についてのメタアナリシスでは関連性があるという結果が示されている ^30）（レベルⅠ）。米国の大規模コホート研究では，消化性潰瘍のない人に比べて胃潰瘍の既往がある場合に膵癌発生リスクが1.83倍増加し，十二指腸潰瘍の既往は膵癌リスクとの関連性はなかったことが報告された ^31）（レベルⅣa）。B 型肝炎ウイルス感染において，HBs 抗原陽性者のうち，HBe 抗原陽性，HBV-DNA が高値の場合に膵癌リスクが増加するという報告もある ^32）（レベルⅣa）。職業の分野では塩素化炭化水素への暴露に関わる職業でリスクが増加する可能性がある ^33）（レベルⅠ）。

遺伝性膵癌症候群や家族性膵癌の高リスク群に対する前向き試験で，検体検査，EUS，MRI/MRCP による6〜12 カ月ごとのスクリーニング検査は前癌病変や切除可能膵癌の発見に有用であるとの報告がある ^34-36）（レベルⅣa）。しかし，長期間の経過観察となるので，費用対効果と精神的な負担についても十分考慮する必要がある ^{35, 36）}（レベルⅣa）。また，膵炎の既往歴がある場合，発症から3 年以内の膵癌リスクが高いので，膵炎と診断した場合には膵癌を念頭に入れて慎重に精査すべきである ^37）（レベルⅣb）。

■ 明日への提言

日常診療において，家族歴，既往歴，喫煙歴，飲酒歴などを詳細に聴取し，膵癌のリスクファクターを拾い上げることが，膵癌の早期発見の第一歩である。遺伝性膵癌症候群，遺伝性膵炎などの遺伝性疾患，家族性膵癌，慢性膵炎，IPMN は膵癌の前癌病変を形成する可能性があるので，検体検査や画像検査による定期的な検診が勧められる。検診の方法については確立されたものはないが，費用対効果のよいもの，患者の精神的負担が少ないものが望ましい。糖尿病は膵癌発生のマーカーとして注意を要するので，糖尿病を診療する医師と広く知識を共有することが重要である。肥満，喫煙，多量飲酒は膵癌リスクを高める因子であるので，特に遺伝的背景や合併疾患のある膵癌の高リスク群に対して，若年成人からの肥満の予防，禁煙，適量範囲内の飲酒などの生活習慣の指導が重要である。

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■ エビデンス

1. 症状

   初発症状として腹痛，黄疸，腰背部痛が多く，次いで体重減少，消化不良などがある ^1-3）（レベルⅣb）。膵癌の局在部位による検討では，頭部癌での症状発現率が高く，腹痛が64％，黄疸が63％，体重減少が53％みられ，体部癌では腹痛が93％と最も高い ^4）（レベルⅣb）。膵癌患者305 例に対する面接調査により，腹痛や黄疸が発症する6 カ月以上前に，食欲低下（4.6％），コーヒーや喫煙，ワインが嫌いになるという嗜好の変化（3.6％）を，対照305 例に比べ有意に多く認めた ^5）（レベルⅣb）。わが国の膵癌集計によると，初発症状のない膵癌は15.4％であり ^2）（レベルⅣb），2cm 以下の膵癌に限ると初発症状として腹痛が24.5％と最も多いが，18.1％が無症状であった ^6）（レベルⅣb）。静脈血栓塞栓症患者では膵癌のリスクが6 倍高い ^7）（レベルⅠ）。メタアナリシスによると糖尿病は膵癌の60〜81％に合併し，多くが糖尿病診断後2 年以内に膵癌と診断された ^8）（レベルⅠ）。膵癌患者187 例での検討で糖尿病の合併を48 例（29.3％）に認め，このうち先行2 年以内が21/40 例（52.5％），先行5 年以上が14/40 例（35％）にみられた ^9）（レベルⅣb）。2cm 以下の膵癌では糖尿病の増悪が8％に認められた ^6）（レベルⅣb）。50 歳以上の糖尿病初発患者2,122 名の0.85％が3 年以内に膵癌を発症したという報告 ^10）（レベルⅣa）や，55 歳以降に糖尿病を発症し，糖尿病悪化，体重減少，血清アミラーゼ上昇，CA19-9 上昇，US で膵胆道系の異常のいずれかを認めた時点でERCP を行ったところ，7％が膵癌と診断され，特に糖尿病発症3 年以内の群では13.9％が膵癌と診断されたとの報告 ^11）（レベルⅣb）がある。また糖尿病発症時に膵癌を診断すれば切除可能である可能性が高いとの報告がある ^12）（レベルⅣb）。

2. 血中膵酵素

   膵型アミラーゼ，リパーゼ，エラスターゼ1，トリプシンなどは膵癌に特異的ではない。膵癌での血清アミラーゼ，エラスターゼ1 の異常率は20〜50％^2）（レベルⅣb）であり，膵癌による膵管狭窄に伴う膵炎が起こるためと考えられている。膵癌早期診断における膵酵素の有用性に関しては，腫瘍径3.5cm 以下の膵癌では6 例全例でエラスターゼ1 高値，腫瘍径4cm 以上の膵癌では5/14がエラスターゼ1高値であった ^13）（レベルⅣa）という報告や，エラスターゼ1 高値の膵癌では10/17 例が切除可能であったのに対して，エラスターゼ1 正常値の膵癌5 例は切除不能であった ^14）（レベルⅣa）という報告がある。一方，膵癌登録によれば，2cm 以下の膵癌でも膵酵素高値の頻度はCA19-9 高値の頻度よりも低かった ^6）（レベルⅣb）。

3. 腫瘍マーカー

   各腫瘍マーカーの膵癌検出感度は，CA19-9 が70〜80 ％，Span-1 が70〜80 ％，Dupan-2 が50〜60％，CEA が30〜60％，CA50 が60％と報告 ^{2, 15, 16）}（レベルⅣb）されているが，進行癌を除くと陽性率は低く，2cm 以下の膵癌ではCA19-9 の陽性率が52％であり ^6）（レベルⅣb），膵癌の早期検出には有用ではない。CA19-9 が産生されず偽陰性を示すLewis 血液型陰性例ではDupan-2 が有用である ^6）（レベルⅣb）。

   Tumor M2 pyruvate kinase（Tu-M2-PK）* の膵癌検出感度は55％，CA19-9 では86％，特異度はTu-M2-PK で52％，CA19-9 で73％であり，Tu-M2-PK はCA19-9 よりも膵癌のマーカーとして劣っていたが，胆汁うっ滞やLewis 血液型の影響を受けないことが優れている ^17）（レベルⅣb）。また，別の報告によれば，Tu-M2-PK は慢性膵炎例とStage Ⅲ〜Ⅳ膵癌例間に有意差があったが，慢性膵炎例とStage Ⅰ〜Ⅱ膵癌例間には有意差はなく，早期膵癌と慢性膵炎との鑑別には有用でなかった ^18）（レベルⅣb）。

   糖尿病合併膵癌ではCEA が5ng/ml 以上，CA19-9 が500U/ml 以上の例が糖尿病非合併膵癌例に比べ有意に多かった。CA19-9 and/or CEA 高値を伴う新たに発症した糖尿病患者は膵癌のスクリーニングの対象とすべきである ^19）（レベルⅣb）。

   血清matrix metalloproteinase-9（MMP-9）* は膵癌の予後予測に有用で，血清tissue inhibitor of metalloproteinase-1（TIMP-1）* は慢性膵炎での陽性率が56％，健常者で13％であり，特異性に問題があると報告されている ^20）（レベルⅣb）。

   プロテオーム解析により発見された新規腫瘍マーカー*：fibrinogen fragment とDR-70 は膵癌患者血清で有意に上昇していたが，CA19-9 単独の成績を凌駕しなかった ^21）（レベルⅣb）。Prolyl-hydroxylated α-fibrinogen が検出されたが，早期膵癌では上昇していなかった ^22）（レベルⅣb）。

   膵癌患者の膵液からMMP-9，oncogene DJ1（DJ-1），alpha-1B-glycoprotein precursor（A1BG）が検出され，上昇していることがwestern blot で確認された。A1BG は膵癌のバイオマーカーとして初めて検出され，血清MMP-9 は膵癌において，慢性膵炎や健常人に比し有意に上昇していた ^23）（レベルⅣb）。

   免疫系のマーカー*：G-CSF，M-CSF，macrophage inhibitory cytokine 1（MIC-1）などのサイトカインの膵癌診断での有用性が報告された ^{24, 25）}（レベルⅣb）。

4. 腹部超音波検査（ultrasonography；US）

   簡便で侵襲のない安全な検査として，外来診療や検診において有用であるが，消化管ガスや肥満による超音波の減衰により膵が描出困難な場合がある。特に膵尾部や膵鈎部は検出困難なことが多い。職場検診でのUS による膵の有所見率は約1％で，膵癌発見率は0.01％以下と低い ^26-28）（レベルⅣb）。

   膵管拡張や膵嚢胞を伴う1,000 例以上の経過観察により同群から膵癌が高頻度に検出され ^{29, 30）}（レベルⅣa），IPMN 80 例を含む膵嚢胞例197 例の検討でも膵癌が高頻度に検出された ^31）（レベルⅣa）。したがって，このような所見がみられた場合は精査に進むべきである（CQ1-3，CQ1-4参照）。その時点で膵癌と診断されない場合も，定期的な画像検査が膵癌の早期検出に有用である ^32）（レベルⅣb）。一方，3mm 未満の主膵管拡張114 例を5.8 年経過観察したが，1 例も膵癌は発症しなかったとの報告もある ^33）（レベルⅣb）。

5. 血中遺伝子異常*

   膵癌組織では高頻度にK-ras やp53 の遺伝子異常が確認されている。膵癌患者で血中K-ras の遺伝子異常やp53 蛋白・抗p53 抗体の上昇が認められるとの報告 ^34-36）（レベルⅣb）があるが，まだ評価は定まっていない。Microarray analysis により，糖尿病を伴った膵癌患者に特異的な遺伝子のうちVanin-1 とMMP-9 の組み合わせで，膵癌に伴う糖尿病と2 型糖尿病を最もよく鑑別できた（感度95.8％，特異度76％）との報告がある ^37）（レベルⅣb）。

* 保険未収載の検査・治療

■ 明日への提言

膵癌は特異的な症状に乏しい。エビデンスの大部分は進行膵癌における分析に基づいたもので一部には無症状の症例もある。したがって，臨床症状は膵癌早期発見の指標にはならないが，腹痛などの腹部症状を認める場合や，糖尿病発症がみられた場合には，膵癌の可能性も考慮して検査を行うことが望ましい。この際，腫瘍マーカーが早期の膵癌では異常値を示さないことが多いことに留意が必要である。US で膵管拡張や嚢胞を認めた例や血清膵酵素高値例に対してはMRCP やEUS を行い，膵管狭窄を認めた場合は，膵腫瘤がなくともERCP を行うことが望ましい。危険因子を複数有する多危険群に対して，血液検査とUS検査を定期的に行うことにより，膵癌の早期発見率が向上する。1cm 以下の腫瘤を検出した場合，造影CT で腫瘤が検出できなくとも膵癌を否定してはいけないことにも注意すべきである。

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■ エビデンス

1. CT（computed tomography，造影も含む）

   CT は病変の大きさ，位置や広がりが捉えられるばかりでなく，造影剤の造影効果より病変の血流動態が把握できることから，質的診断において欠くことのできない検査である。ただし，造影剤を使用しない単純CT の単独使用は膵癌の診断には適さない。US は低侵襲でありCT より分解能が高いこと，ある程度の質的診断が可能であることから最初に行われる検査である。

   USはCTとほぼ同等の成績 ^1）（レベルⅤ） ^2）（レベルⅣb） ^3）（レベルⅠ）と考えられるが，超音波造影剤の使用や小病変の描出には有利である。造影US* の病変検出能は87％，CT は79％であったと報告 ^4）（レベルⅣb）されている。また，2cm 以下の病変は，造影剤を用いないUS とCT の比較において，US の感度が57％，CT の感度は50％であり^5）（レベルⅣb），造影US*では感度が95％とCT の感度68％に比し有意に高い ^6）（レベルⅤ）。一方，CTは診断装置の発達により，小さいスライス幅やdynamic CT の撮像が可能となり，造影剤を用いないUSより高い診断能を有するとの報告 ^1）（レベルⅤ） ^2）（レベルⅣb） ^3）（レベルⅠ）もある。このようにUS とCT は低侵襲で高い病変検出能を有することから，膵癌の質的診断の最初に行うべき検査と考えられる。

   造影multidetector row CT はより詳細な診断が可能となっており，膵癌の存在診断のみならず血管浸潤などの進展度診断に関しても感度85〜100％，特異度82〜92％^7）（レベルⅠ） ^{8, 9）}（レベルⅣb）と報告されている。

2. MRI（magnetic resonance imaging），MRCP（magnetic resonance cholangiopancreatography）

   以前は空間分解能がCT のそれよりも劣るため，一般的には膵癌診断としてはCT よりも推奨されていなかった。しかし，近年3 テスラのMRI により描出能が向上し，その有用性が報告されている ^10）（レベルⅢ）。MRI の優れたところはCT と異なり，短期間での繰り返しの検査でもX 線被曝がないことであり，ハイリスク群に対して定期的なMRI 検査により膵癌が診断可能であったとする報告もなされている ^10）（レベルⅢ） ^11）（レベルⅣb）。

   このように最近の高分解能のdynamic MRI による膵癌診断能は造影CT とほぼ同等の感度，特異度であると報告されており，MRI とCT はほぼ同等の位置づけとして精査のための検査と考えられる ^{12, 13）}（レベルⅣb） ^14）（レベルⅣa）。また通常のdynamic MRI ではなく，拡散強調像（diffusion-weighted MRI）がMDCTと同等（84％vs 86％）の膵癌正診率であったと報告されている ^15）（レベルⅣb）。

   正常の膵管像を呈する膵癌は3％未満であると報告 ^16）（レベルⅤ）されており，MRCP はCT・US などのほかの検査において診断できない場合に施行されるべき検査である。一方，膵炎においても膵管像に変化がみられることから，ERCP における感度は70〜86％，特異度は67〜94％と報告 ^17）（レベルⅢ） ^18）（レベルⅣb）されている。MRCP はERCP との比較試験において感度および特異度に有意差が認められないが，低侵襲であることを理由にMRCP を推奨する報告 ^17）（レベルⅢ）がなされている。また，MRCP 単独の検討であるが感度が95％，特異度が82％との報告 ^19）（レベルⅣb）もあることから，MRCP の診断能はERCP とほぼ同等と考えられる。

3. 特殊な腹部超音波検査（US）

   体外US は簡便で非侵襲な検査として，外来診療や検診において有用である。近年，後述する第一世代超音波造影剤*を用いたUS ^4）（レベルⅣb） ^6）（レベルⅤ），第二世代超音波造影剤*を用いたUS ^20）（レベルⅣb）や組織の硬度を表示できるelastography* ^21）（レベルⅣa）などが，通常のファンダメンタルイメージに付加することで膵癌の診断能を向上させることが報告されている。また，化学療法の効果について造影剤を用いたUS で予測する試みも行われている ^22）（レベルⅣb）。造影US* は膵癌に対しては保険収載されていない検査であるが，CT やMRI において造影剤アレルギーなどで造影剤が使用できない場合には特に有用である。

■ 明日への提言

造影CT，MRI（特に造影）は膵癌の存在診断に有用であり，血中膵酵素，腫瘍マーカー，US で膵癌が疑われれば次に行うべき検査である。しかし，小さい膵癌では腫瘤の描出が困難なこともあり，EUS やEUS-FNA，時に膵管上皮内癌に対してはERCP とともに，細胞診や組織診による確定診断を専門施設において行うことが望ましい。

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■ エビデンス

1. EUS（endoscopic ultrasonography）

   超音波内視鏡は消化管のガスの影響を受けることがほとんどないこともあり，感度86〜100％，特異度58.3〜97％，正診率93％と比較的良好な成績 ^1-3）（レベルⅣb） ^4）（レベルⅤ）が報告されている。ドプラーによる血流の評価を付加したEUS とCT との比較検討を行った報告やdynamic CT とEUS との比較でも両者に差は認めていない。第二世代超音波造影剤* ^5）（レベルⅤ）やelastography* ^6）（レベルⅣb）の併用によって質的診断能の向上に有用であるとの報告がある。

2. ERCP（endoscopic retrograde cholangiopancreatography）

   正常の膵管像を呈する膵癌は3％未満であると報告 ^7）（レベルⅤ）されており，CT，US などのほかの検査において診断できない場合に施行されるべき検査である。一方，膵炎においても膵管像に変化がみられることから，ERCP における感度は70〜86％，特異度は67〜94％と報告 ^1）（レベルⅣb） ^8）（レベルⅢ）されている。

3. PET

   PETは第一に膵腫瘍の良悪性の鑑別に用いられており，感度は82〜92％と報告 ^9）（レベルⅤ） ^10）（レベルⅣb）されている。CT あるいはMRI と比較して良好な質的診断能が報告 ^11）（レベルⅣa）されているが，2cm 以下の小膵癌に対する診断能は十分な検討がなされておらず評価は定まっていない。PET にCT を組み合わせたPET/CT はPET 単独に比べ診断能が優れるという報告 ^12）（レベルⅣb）がある。

4. 細胞診・組織診
   1. 1）超音波内視鏡下穿刺吸引細胞診（endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration；EUS-FNA）

      システマティック・レビューがひとつあり，EUS-FNA の膵腫瘤性病変に対する膵癌診断の感度は54〜95％，特異度は72〜100％である ^13）（レベルⅠ）。合併症は1.2〜6.3％に発生しており，急性膵炎，誤嚥性肺炎，腹痛，消化管出血などを認めたが，重篤な合併症は認めていない ^14-18）（レベルⅤ）。

   2. 2）超音波ガイド下穿刺吸引細胞診（US-FNA）・CT ガイド下穿刺吸引細胞診（CT-FNA）

      システマティック・レビューがひとつあり，US，CT の区別なく検討されている論文もあり，体外式（US あるいはCT）FNA の膵腫瘤性病変に対する膵癌診断の感度は45〜100％，特異度は91〜100％である ^13）（レベルⅠ）。合併症は1.6〜4.9％に発生しており，そのほとんどが施行時の疼痛であり，その他に急性膵炎，迷走神経反射，嚢胞出血，無症候性血腫などがある ^19-21）（レベルⅤ）。

      US-FNA およびCT-FNA の適応は画像診断で膵癌が疑われる膵腫瘤性病変であり，良悪性の鑑別を目的に施行される。非腫瘤病変に対する感度は17％^22）（レベルⅤ）と低下し，有用とはいえない。

   3. 3）EUS-FNA と体外式FNA の比較

      EUS-FNA を体外式FNA と直接比較した研究では，EUS-FNA と体外式FNA との間で診断能に差はなかったと報告されている ^23）（レベルⅡ）が，EUS-FNA は体外式FNA に比し腹膜播種の頻度が低く ^24）（レベルⅣb），穿刺針の改良により穿刺が容易になった ^25）（レベルⅡ）。さらに保険収載されたことを考慮するとEUS-FNA を第一選択と考えてもよい。

   4. 4）その他

      術中FNA ^26）（レベルⅤ），ERCP 下細胞診 ^27）（レベルⅤ），膵管ブラッシング細胞診 ^28）（レベルⅤ），経口膵管内視鏡細胞診 ^29）（レベルⅤ），PTBD 下胆汁細胞診 ^30）（レベルⅤ）などさまざまなアプローチによる細胞診が行われており，感度は53〜93％であるが，評価はまだ確定していない。

5. 遺伝子検索

   膵癌の診断において，採取された検体に対しK-ras遺伝子変異 ^31）（レベルⅤ）の検索を加えることで感度が上昇し，診断能の向上に寄与すると考えられる。その他，MUC* ^32）（レベルⅤ），p53* ^33）（レベルⅤ），膵液テロメラーゼ活性* ^34）（レベルⅤ），膵液中DNA のメチル化* ^35）（レベルⅤ）などが診断に有用であるとの報告があるが，評価はまだ確定していない。

   遺伝子診断の適応は検体量が少ない場合や細胞診陰性例において補助診断として有用である ^31）（レベルⅤ）。ただし，良性疾患においても陽性を示すことがあるため，その扱いに注意が必要である ^{22, 36）}（レベルⅤ）。

6. 最終病理診断

   膵癌が疑われ膵切除を施行された症例でも5〜10％は切除標本に膵癌が証明されず，炎症性疾患などであったという報告がある ^{37, 38）}（レベルⅤ）。膵癌のなかには神経内分泌腫瘍や少ないながらも他臓器癌の転移もあり，化学療法などでは治療法が異なってくる。その場合，確定診断にはEUS-FNAが有用という報告がある ^{39, 40）}（レベルⅤ）。

■ 明日への提言

US，CT などで質的診断に至らない場合には，EUS，ERCP，PET などの検査を必要に応じて組み合わせ総合的に診断していくべきである。小さい膵癌では，これらの検査を駆使しても現在の画像解析能力では腫瘤の描出が困難なことも多い。間接所見で膵癌が強く疑われる場合には，細胞診や組織診による確定診断を専門施設において行うことが望ましい。

種々の画像診断により膵癌と診断され切除された病変において良性疾患が 5〜10％存在すること，膵癌患者に対する手術侵襲が大きいことを考慮すると，少なくとも画像診断で膵癌の診断に難渋する場合には病理組織学的な確定診断を試みることが望ましい。組織採取に伴う偶発症も存在するが，その程度や頻度と手術侵襲を勘案すれば組織採取が勧められる。特に化学療法（化学放射線療法）を行う際は，適切な薬剤選択のためにも病理診断を行うことが強く勧められる。組織採取の方法はいくつか存在するが，患者の病態を考慮して最も安全で確実な方法を選択することが重要である。採取方法の優劣を示す明らかなエビデンスはないことより，組織採取の手段は患者および主治医によって決定されるべきである。遺伝子検索についてはいまだ研究段階であり今後の発展が期待される。

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■ エビデンス

膵癌のTNM 診断に関する前向きの報告は4 編に過ぎず（表1），システマティック・レビューが1 編である。

EUS を主体とした膵癌のTNM 診断に関する報告がいくつかあり，そのなかで前向きの報告が3 編あった。2 編はEUS とCT の比較 ^{1, 2）}（レベルⅢ），もう1 編はEUS，ヘリカルCT，MRI，血管造影の比較 ^3）（レベルⅡ）の報告である。151 例の連続した症例のうち81 例の手術例を対象として，TN 因子，血管浸潤，切除可能予測の正診率を比較したところ，すべてEUS がCT を上回ったとの報告がある ^1）（レベルⅢ）。一方，80 例の膵癌を含む120 例の膵癌疑いで検討した報告では，腫瘍検出や腫瘍のstaging にはMDCT（multi-detector-row CT）よりEUS のほうが優れているが，リンパ節転移や切除可能の診断については同等であるとしている ^2）（レベルⅢ）。3 編目は62 例の開腹例を対象として原発巣，局所進展，血管浸潤，遠隔転移，TNM ステージ，切除可能予測の正診率を比較したところ，原発巣，局所進展，血管浸潤，遠隔転移，TNM ステージ，切除可能予測でヘリカルCT が最も高い正診率，腫瘍径，リンパ節転移の評価でEUS が最も高い正診率であり，決定解析において，この両者が最も信頼でき，コストのかからない診断法と報告している ^3）（レベルⅡ）。ただしEUS に関しては後ろ向きの検討だが89 例を対象として，TN 因子の正診率がそれぞれ69％，34％であったが，主に過診断のため切除可能予測率が46％に過ぎず，正確ではないとの報告もあった ^4）（レベルⅣb）。

他の検査法では，腹腔鏡を併施した腹腔鏡下US 検査を用いた膵癌のTNM 診断に関する報告がいくつかあった｡そのなかで1 編は体外式US，腹腔鏡US，CT の前向きな比較 ^5）（レベルⅢ）（表1），もう1 編は単独検査 ^6）（レベルⅢ）の報告である。前者は50 例の膵癌を含む膵頭部領域癌を対象として，T 因子の特異度はそれぞれ64％，100％，47％，M 因子の特異度はそれぞれ29％，94％，33％で，総合的な切除可能予測の正診率もCT の79％に対して腹腔鏡US は97％と最も信頼できる検査と報告している ^5）（レベルⅢ）｡後者はCT 等で遠隔転移を除く膵癌35 例を対象として，TNM 各因子およびTNM ステージの特異度がそれぞれ80％，76％，68％，68％と報告している ^6）（レベルⅢ）。しかし腹腔鏡下US は現時点では広く行われていない。最近，遠隔転移である肝転移に対して造影超音波検査*での検討が進められている。

また，システマティック・レビューの1 編はCT による血管浸潤の評価，正確な放射線学的診断および手術または病理による確定診断，陽性，偽陽性，陰性，偽陰性が表になっている膵癌および乳頭部領域癌に関する18 の報告の1,231 例を対象にメタアナリシスした報告で，全体のCT による血管浸潤の感度は77％，特異度は81％であったが，CT 性能が改善された2004〜2008 年の報告ではそれぞれ85％，82％に向上していた。さらに，血管構築した場合はしない場合より良好で感度84％，特異度85％であったと報告されている ^7）（レベルⅠ）。

CQ2-1にあるように，外科的手術適応の境界となるStage Ⅳa での外科切除手術と化学放射線療法のRCT による検討で，術前画像診断でStage Ⅳa とされた81 例中39 例（49.4％）が開腹所見で過剰もしくは過少診断を示す傾向にあり，術前画像での進行度診断が困難であることを示している。

膵癌の病期診断として期待される新しい検査法としては，CT とPET を融合したPET-CT スキャンがあるが ^8）（レベルⅣb），正診率の点でまだ広く実用化されていない。また，審査腹腔鏡で遠隔転移が確認され切除が回避できた症例が27.6％あり，CT と審査腹腔鏡を適切に施行することが膵癌の切除可能性の評価に有効であるとの報告もあったが ^9）（レベルⅣa），標準化はされていない。結局，膵癌のTNM 診断に関する前向きな報告は上記の4 編しかなく，現時点で膵癌の病期診断（TNM 因子）には，MDCT，EUS が勧められると考えられる｡

■ 明日への提言

正確な病期診断はいまだに困難であるが，MDCT，EUS を中心にUS，MRI などいくつかの画像診断を組み合わせて総合的に判断するのが現実的である。また，エビデンスはないものの，遠隔転移診断ではFDG-PET/CT や審査腹腔鏡が有用であることもあり，症例を適切に選択すれば病期診断の決定の一助になるかもしれない。

■ 引用文献

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■ エビデンス

膵癌は症状に乏しく，診断時にすでに切除不能な症例が多いのが特徴といえる。診断時に遠隔転移を有するため切除不能となるだけでなく，腹腔動脈や上腸間膜動脈などへの局所進行のため切除を行うのか，切除不能として化学放射線療法や化学療法を行うのか治療方針の決定に難渋する症例を経験することがある。このような症例がborderline resectable 症例となるが，これは膵癌の局所浸潤により外科的切除を施行しても高率に癌が遺残し（組織学的癌遺残：R1，肉眼的癌遺残：R2），切除による生存期間延長効果を得ることができない可能性があるものと定義される ^1）（レベルⅥ）。

『NCCNガイドライン』（2012年版）ではtumors considered borderline resectable として，上記のように定義している。これは日本の『膵癌取扱い規約』（第6 版）でいうところの神経叢浸潤が高度であるが動脈浸潤のない症例を意味しているものと考えることができる。

Borderline resectable 症例の診断においてCT が全身検索を含め有用であるが ^2-4）（レベルⅥ），撮影時の造影剤の時相やスライス幅などの撮影条件に注意を払う必要があり，borderline resectable 膵癌の診断は，MD-CT で単純だけでなく，動脈相・膵実質相・門脈相の3 相でかつ3mm のthin slice での撮影を行うことが望ましい。また，borderline resectable 症例は微小肝転移や腹膜播種により切除不能となる可能性があり，不必要な開腹術を避けるために審査腹腔鏡は有用である ^5）（レベルⅡ） ^{2, 3, 6）}（レベルⅥ）が，切除不能因子を有する膵癌症例の高危険群を選別する方法を考えなければならない。

術前画像で門脈または上腸間膜静脈浸潤を認めた膵癌患者109 例において，術前化学放射線療法あり群のR0 率が59％であり，なし群のR0 率11％と比較して有意にR0 率が高率であった（p＜0.0001） ^7）（レベルⅣb）。『NCCNガイドライン』（2012 年版）におけるborderline resectable 症例は手術先行では癌の遺残（R1，R2）が高率に認められることから，米国では『NCCN ガイドライン』（2012 年版）におけるborderline resectable の定義は有用である。

■ 明日への提言

膵癌は随伴膵炎のため動脈周囲の脂肪組織濃度の上昇を伴う場合があり，画像では随伴する膵炎による炎症性変化なのか膵癌による神経叢浸潤なのか鑑別診断に苦慮する場合がある。Borderline resectable 診断方法のさらなる改善が膵癌症例の治療方針決定に必要である。さらに，日常臨床の術前診断において，癌が上腸間膜動脈に密に接していてもencasement がない場合は，わが国の『膵癌取扱い規約』（第6 版）のAsm−, PL＋にあたるが，術前画像診断の上腸間膜動脈浸潤の有無に関する精度にいまだ問題があり，術前診断方法のさらなる改善が必要である。

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■ エビデンス

膵癌には早期膵癌の概念が存在しない。従来，膵癌早期発見の腫瘍径は2cm 以下（TS1）がひとつの目安とされてきた。一方，日本膵臓学会が2007 年に集計した膵癌登録では，腫瘍径2cm 以下（TS1）症例のうち，Stage Ⅰ〔『膵癌取扱い規約』（第6 版）〕 ^1）の5 年生存率は54.6％であったが，TS1 症例がStage Ⅰに相当する割合は，膵頭部癌でわずか15.3％，膵体尾部癌で33.3％と低率であった ^2）（レベルⅤ）。また切除可能例における腫瘍径2cm 以内のものと2cm を超えるものとの比較検討では，腫瘍径ではなく腫瘍分化度が独立した予後因子として位置づけられるとの報告もみられ ^3）（レベルⅣb），早期診断の目標として腫瘍径2cm は十分ではない可能性が示唆されている。現在までのTS1膵癌に関する報告では，初発症状として20〜38％に腹痛，黄疸 ^{4, 5）}（レベルⅣb），7％に糖尿病の悪化 ^4）（レベルⅣb）がみられ，17〜50％が無症状 ^{4, 5）}（レベルⅣb）であった。画像診断に関しては，腹部超音波の腫瘍描出率は52〜63％と低率である ^{6, 7）}（レベルⅣb）。MDCT での存在診断率は88〜100％で，膵管拡張等の間接所見の描出率は86〜88％であるが ^{8, 9）}（レベルⅣb），腫瘍描出率は43〜65％とやや低率であり ^6-11）（レベルⅣb），間接所見を有さない症例では質的な診断が困難な場合がある。超音波内視鏡（EUS）は高い分解能を有するため，危険因子を有する症例における膵癌の拾い上げに期待されてきた ^12）（レベルⅣb）。EUS の腫瘍描出率は92〜97％と高率であり ^{6, 7, 10, 11）}（レベルⅣb），造影EUS を併用することで診断率が向上する可能性が報告されている ^11）（レベルⅣb）。ERCP に関してはバルーンERP の有用性が報告されており，91％に膵管の異常所見が認められるが ^13）（レベルⅣb），膵管生検，膵液細胞診の診断率はそれぞれ50〜75％，44〜70％と報告されており ^{7, 14）}（レベルⅣb），超音波内視鏡下穿刺吸引細胞診（EUS-FNA）の併用により診断率が向上する可能性がある ^7）（レベルⅣb）。

腫瘍径1cm 以下の症例は，62〜75％がStage Ⅰに該当すると報告されている ^{15, 16）}（レベルⅣb）。日本膵臓学会の膵癌登録における13 例の解析では，39％は無症状であり，CEA，CA19-9 の上昇は15％，39％と低率であった。腫瘍径11〜20mm の症例との比較では，進行度が有意に早期で，リンパ管浸潤，静脈浸潤，神経周囲浸潤が少ない傾向であり，術後生存率も高い傾向にあった ^16）（レベルⅣb）。画像診断の特徴は，ほぼ全例間接所見である主膵管拡張がUS で捕捉され，腫瘍描出率はUS が17〜70％，MDCT が33〜75％と報告により差がみられるが，EUS は86〜100％と良好な成績が報告されている ^{17, 18）}（レベルⅣb）。腹部CT で小型膵腫瘍を指摘し得ずEUS を施行した132 例の検討で，3 例に1cm 以下の膵癌を診断したとの報告もみられる ^19）（レベルⅣb）。EUS-FNA は正診率92〜96％，感度75〜95％，特異度98〜100％と良好な成績が報告されている ^{20, 21）}（レベルⅣb）。膵癌早期診断においてEUSは非常に有力な診断法に位置づけられる。

膵上皮内癌（Stage 0）に関する詳細な報告は少ない。画像の特徴として報告例の80〜83％で主膵管または分枝膵管に限局的狭窄・拡張がみられる。大半の症例が腹部症状に乏しいものの，急性膵炎が先行する場合がある。診断の契機となった画像所見は，US，CT による軽微な膵管拡張あるいは拡張膵管径や嚢胞径の変化が大半である。MRCP，ERCP で異常所見を確認の後，良質な膵管造影，および内視鏡的経鼻膵管ドレナージ（ENPD）を留置した複数回の膵液細胞診を施行することが診断に有用であるとの報告がみられる ^{22, 23）}（レベルⅣb）。

初回US で膵管径2.5mm 以上または5 mm 以上の嚢胞を有する1,058 例の前向き経過観察の検討では，平均75.5 カ月の観察期間で，12 例に膵癌が発生し，42％がStage Ⅰまでで診断されており ^24）（レベルⅣa），軽微な膵管拡張，嚢胞を有する症例の経過観察が早期診断の手がかりとなる可能性がある ^25）（レベルⅣa）。膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）は膵癌の危険因子に位置づけられ，併存する膵癌は2〜8％と報告されており ^{26, 29）}（レベルⅣb） ^{27, 28）}（レベルⅣa），IPMNを併存しない膵癌と比較して早期に診断される可能性 ^30）（レベルⅣb），IPMN の経過観察が通常型膵癌の早期診断につながる可能性も報告されている ^{27, 28）}（レベルⅣa）。今後，通常型膵癌の発生を念頭においた膵IPMNの経過観察の体制構築が必要であろう。

■ 明日への提言

危険因子を有する症例に対するスクリーニングが早期発見につながるかの検討では，家族性膵癌，家族性異型多発母斑黒色腫症候群（FAMMM），遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC），Peutz-Jeghers 症候群などの危険因子を有する無症状の44 例における初回EUS の検討において，3 例（6.8％）に膵癌が認められ，1 例はStage Ⅰであった ^31）（レベルⅣa）。またp-16Leiden 変異を認める患者79 例における1 年ごとのMRCP 施行の検討では，観察期間中央値4 年で7 例（9％）に膵癌がみられ，うち4 例がTS1 症例であった ^32）（レベルⅣa）。今後，国内でも遺伝性膵癌症候群などの危険因子を有する症例に対して画像診断を含めた定期的な検査体系の構築が望まれるが，検査の間隔，どの画像診断法を選択すべきかなどは未解決であり今後の検討課題である。

早期発見に関する地域連携の重要性の報告も散見されている ^33）（レベルⅣb）。危険因子を有する症例に対するスクリーニング，精査，経過観察の体制を病診で連携し，地域連携クルニカルパス等を用いて全国の各地区で構築していくことが望まれる。今後，患者の検査負担，費用対効果，X 線被爆の問題を考慮した長期的な戦略の確立を目指した大規模な前向き研究が望まれる。

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■ エビデンス

手術適応をほかの治療方法と比較した臨床研究は1 編のみ存在する。手術中の所見をもとに外科切除手術と化学放射線療法に無作為に割り付けした結果，外科切除群が化学放射線療法群に比較して3 年生存率（20％vs 0％），平均生存期間（22.6 カ月 vs 11.8 カ月）ともにハザード比0.46 で有意に良好であった。5 年生存率は外科切除群10％に対して化学放射線療法群では0％であった。初回入院時の在院期間とコストの面でも外科切除群が平均66 日（平均＄17,500）に対し， 化学放射線療法群では平均101 日（平均＄28,200）と有意に多かった。Stage Ⅳa のなかでもA（＋）例は対象としていない。上腸間膜動脈（SMA）もしくは腹腔動脈幹（CA）に浸潤のないStage Ⅳa 膵癌を対象に外科切除を行うことは患者の利益になる。また，開腹所見からみた術前CT の正診率は前方浸潤（S）65％，後方浸潤（RP）84％，門脈浸潤（PV）86％であり，治療法の決定は開腹診断を基準に行うべきであると述べている ^1）（レベルⅡ）。

正確な進展度診断が治療方針の決定には重要であるが，開腹に基づいた進展度診断の重要性は減っていない。局所進行切除不能膵癌の診断で術前治療を行った群では，血管浸潤が過剰評価されて切除可能性が低く見積もられる傾向にあり，画像診断のみで外科手術を否定することは最小限にすべきであるとしている ^2）（レベルⅢ）。術前の切除可否診断は，MDCT で感度90〜100％，特異度65〜71％^{3-5, 8）}（レベルⅤ） ^{6, 7）}（レベルⅣb），MRI で感度90〜100％，特異度41〜89％ ^9）（レベルⅢ） ^10）（レベルⅤ），EUSで感度100％，特異度75％^{5, 11-13）}（レベルⅤ）であった。EUS は膵腫瘍の切除の可否についての診断や非切除症例の開腹を避ける意味でCT の診断補助に重要である。しかし，複数の方法で診断しても術前には検出できない腹膜播種・肝転移などの遠隔転移や切除できない血管浸潤が20〜50％近い症例で存在する ^{3-5, 8, 10-14）}（レベルⅤ）という難点がまだ残存しており，診断的腹腔鏡 ^15）（レベルⅣb）の重要性も増加している。

■ 明日への提言

本CQ に対する推奨のエビデンスとなっている臨床試験 ^1）（レベルⅡ）で対象となった病期の膵癌ではR0 手術が可能であり，一部の患者では治癒を含む長期生存が得られる。したがって，治癒の可能性を期待した治療方針を選択する場合には，切除手術を実施することが理にかなっている。さらに，入院期間，費用，長期生存率においても外科切除群が化学放射線療法群に比較して利益がある。一方，化学療法のエビデンスも積み重ねられており，ゲムシタビン塩酸塩，S-1 あるいはゲムシタビン塩酸塩＋S-1 による治療と外科切除術を前向きに比較する試験が行われる必要も出てくる。動脈に接しているような場合に，down-staging を目指した治療が行われることが多くなってきている。Borderline resectable 膵癌を含むのがわが国の『膵癌取扱い規約』（第6 版）におけるStage Ⅳa であることから， 術前の病期診断の精度をあげるとともに，borderline resectable 膵癌に対して，術前治療の意義が前向きに試験されるべきである。Stage Ⅳa 膵癌は術前の画像診断で正確に判断できないこともあり，術前治療がなされた場合には，診断的腹腔鏡あるいは開腹手術を行ったうえでの治療方針決定が重要なことを認識すべきである。

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■ エビデンス

『膵癌取扱い規約』（第6 版）において，膵癌手術における腹腔細胞診の実施方法が初めて定義されたが，その結果は進行度分類には反映されていない。

腹腔洗浄細胞診陽性が予後の悪化に関与するという報告として，以下5 編が挙げられる。1 つめは，32 例の腹腔洗浄細胞診陽性例のうち，17 例の肉眼的腹膜播種陽性例の生存期間中央値は8.6 カ月，15 例の肉眼的腹膜播種陰性例は7.8 カ月で差を認めず，対照群としての腹腔洗浄細胞診陰性例は13.5 カ月と有意に延長したという報告である ^1）（レベルⅣb）。2 つめは，50 例中13 例（26％）で腹腔洗浄細胞診陽性で，13 例中9 例で肉眼的腹膜播種陰性であったものの細胞診陰性例のほうが陽性例より全生存期間の延長を認めたという報告である ^2）（レベルⅣb）。3 つめは，40 例を対象として，細胞診の結果は遠隔転移との相関を認めなかったものの，細胞診陽性例は陰性例より有意に予後不良であったとする報告である ^3）（レベルⅣb）。4 つめは，202 例の局所進行切除不能膵癌を対象として，細胞診陽性例の生存期間中央値は11 カ月で，陰性例の15 カ月よりも有意に不良であり，多変量解析でも有意な予後不良予測因子であったという報告である ^4）（レベルⅣb）。また5 つめとして，36 例のうち細胞診陽性の3 例はすべて肉眼的腹膜播種陽性であったという報告もみられた ^5）（レベルⅣb）。以上の5 編は，全例もしくはその多くが非切除例であったが，133 例の切除例を対象として，腹腔洗浄細胞診陽性が傍大動脈リンパ節転移とともに，独立した早期再発予測因子であったという報告 ^6）（レベルⅣb）もみられた。

一方，腹腔洗浄細胞診陽性であっても予後に影響しないとした報告は以下の3 編が挙げられる。1 つめは，157 の切除例と76 の非切除例のいずれにおいても，細胞診陽性例と陰性例で生存期間中央値の差は認めなかった（切除例：13.6 カ月 vs 13.5 カ月，非切除例：5.9 カ月 vs 6.1 カ月）という報告である ^7）（レベルⅣb）。2 つめは，135 の切除例を対象として，無再発生存期間・全生存期間ともに細胞診陽性例，陰性例間に有意差は認めず，細胞診陽性でも切除し得た場合長期生存例もみられたという報告である ^8）（レベルⅣb）。3 つめは，134 の切除例を対象として，肉眼的腹膜播種を認めない細胞診陽性群は，細胞診陰性群と比較して有意に腫瘍径が大きく，前方・後方浸潤を認める進行症例であったが，術後生存期間に差は認められなかったとする報告である ^9）（レベルⅣb）。この報告内でも，腹膜播種のない細胞診陽性例のなかには比較的長期生存例を認めたとされており，また辺縁不整な細胞集塊と孤立した癌細胞は，腹膜再発の危険因子であったという細胞診所見の特徴が記述されていた ^9）。

上記の報告とはやや異なった見解として，65 の切除例では細胞診陽性群が全生存期間・無再発生存期間の短縮を認めたのに対し，86 の非切除例では細胞診陽性例，陰性例の間で生存期間に差は認められず，肉眼的腹膜播種のない細胞診陽性例では切除群より放射線化学療法を施行された群のほうが生存期間の延長を認めたとする報告がみられた ^10）（レベルⅣb）。

また，洗浄腹水中のCEA がRT-PCR 陽性であったものは有意に再発率が上昇するという報告 ^{11, 12）}（レベルⅣa），切除術閉腹直前の大量腹腔洗浄により腹膜再発率が低下したという報告 ^13）（レベルⅣa）もみられた。

このCQ に対する前向き研究，RCT は皆無であるため，腹腔洗浄細胞診陽性膵癌に対して膵切除を行うべきか否かは現時点では明らかではない。今後のさらなる臨床研究が期待される。

■ 明日への提言

膵癌は悪性度が極めて高いため，肝転移やリンパ節転移などの予後に与える影響が，腹腔内遊離癌細胞からの影響を薄めてしまう可能性はある。いずれにせよ，切除手術の是非については今後検討を重ねて明らかにされるべきである。

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■ エビデンス

膵頭部癌に対しては従来，2/3 の胃切除を伴う膵頭十二指腸切除（pancreato duodenectomy；PD）が広く行われてきた。臓器機能温存の考えの普及にしたがい，幽門輪とともに胃を温存する幽門輪温存膵頭十二指腸切除（pylorus preserving pancreatoduodenectomy；PPPD）を行う施設が多くなってきている。

PPPD とPD を比較したRCT は4 つの（英文）報告があるのみであり，それぞれ例数は16 vs 15，37 vs 40，87 vs 83，64 vs 66 と少ない ^1-4）（レベルⅡ）。PPPD とPD を比較したメタアナリシスは2007 年以降に4 編発表された ^5-8）（レベルⅠ）。多くはこれらのRCTを中心に行われている ^1-4）（レベルⅡ）。4 編のメタアナリシスは対象も微妙に違っており，メタアナリシスの方法，解析した因子も異なる。しかし，手術時間はPPPD がPD より短く，出血量もPPPD がPD より少ないとするものが多い。合併症，手術死亡は変わりないとするものが多い。1 編ではPPPD がPD より予後良好であると報告している ^7）。Diener らはRCT 間での比較の方法論の違い，結果のパラメータの違いが大きいことを指摘している ^5）。Karanicolas らは両群の差を検討するにはさらに方法論的に強力な，大きなトライアルが必要だと述べている ^6）。

PPPDとPD の比較では広く膵頭十二指腸領域癌（膵頭部癌，総胆管癌，乳頭部癌などを含む）の検討が多く，膵頭部癌に限った検討は少ない。拡大手術と通常手術の比較のなかで，ひとつの検討項目として胃切除の有無を検討しているものが，RCT ^9）（レベルⅡ）においても，後ろ向きの分析 ^10-12）（レベルⅤ）においても多い。その際，ほかの因子（リンパ節や後腹膜郭清の程度など）の影響も除外できない。術後のQOL（quality of life），膵機能，栄養状態などの評価法もさまざまである。以上のような問題点を含んでいる。

■ 明日への提言

PPPD とPD の検討は膵頭部癌や乳頭部癌を広く含んだ癌を対象としたものが多く，膵頭部癌に限ったものは少ない。解析での早期や長期の合併症，QOL の検討もその定義が論文で異なり，根治性の検討において長期観察したものは少ない。最近のメタアナリシスでは，PPPD がPD より手術時間が短く，出血量が少ないが，予後は変わりないとの報告がある。膵頭部癌のみに絞り，術後早期や長期の合併症，栄養状態，膵機能，QOL などについての詳細なRCT の検討が望まれる。

■ 引用文献

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■ エビデンス

門脈合併切除は術前あるいは術中検査で門脈浸潤が疑われる例，あるいは門脈浸潤陽性例に対して行う場合が多いが，門脈を膵臓の一部と考えて根治性向上を目的として予防的に行う場合がある。

日本膵臓学会膵癌登録20 年間の総括によると，膵頭部通常型膵癌切除例における門脈合併切除と予後において，門脈浸潤ありのなかで，761 例の門脈合併切除非施行例と1,219 例の門脈合併切除例の生存期間中央値，5 年生存率がそれぞれ9.7 カ月，5.9％と10.2 カ月，7.4％で有意差なし，同様に膵体尾部癌において，門脈浸潤ありのなかで，388例の門脈合併切除非施行例と148 例の門脈合併切除例の生存期間中央値，5年生存率がそれぞれ9.1カ月，9.2％と8.7カ月，8.3％で有意差なしと報告している。

門脈合併切除例と門脈合併切除非施行例を比較した13 編の報告のうち1 編 ^1）（レベルⅣb）を除いてすべてが，同等の生存率が望めるとしている ^2-13）（レベルⅣb） ^14）（レベルⅠ）。そのなかで，門脈合併切除しなければならない症例は広範囲に後腹膜浸潤を伴う進行例が多いため適応を厳格にする必要があるという報告 ^1）（レベルⅣb），39 例，160 例の切除例を対象として，門脈合併切除例は出血量が多くなり入院期間が長くなるとする報告 ^{2, 3）}（レベルⅣb），34 例の切除例を対象として，門脈合併切除例は切除断端の癌の陰性化や予後の向上に寄与しなかったという報告 ^4）（レベルⅣb）のように否定的な見解もみられた。しかし一方で，1,212 例の豊富な症例数を対象として，治癒切除ができれば門脈合併切除等の拡大手術でも長期予後が得られる場合があるという報告 ^5）（レベルⅣb），194 例，220 例，482 例，593 例の切除例の検討で，生存率，合併症発生率は門脈合併切除非施行例と同等で，門脈合併切除は安全に施行し得るという報告 ^6-9）（レベルⅣb），81 例，32 例，110 例の切除例を対象として，切除断端および剥離面における癌浸潤が陰性であることが生存率に関与しているという報告 ^10-12）（レベルⅣb）のように肯定的な見解もみられた。また，110 例の膵周囲血管合併切除例において，同時期の症状緩和手術例より予後は良好で，同時期の門脈合併切除非施行例と同等の予後であったという報告もみられた ^13）（レベルⅣb）。さらに，2010 年のChua らによる1,458 例の系統的レビューでは，high volume center における血管合併切除併施膵頭十二指腸切除術施行例の術後合併症，死亡率，生存率は，標準膵頭十二指腸切除術施行例と同等であると報告された ^14）（レベルⅠ）。

前述のような門脈合併切除非施行例との比較がない7 編の報告では，門脈合併切除の意義はさまざまである。R0 切除121 例の病理学的検討で門脈壁浸潤進達度別で中内膜浸潤している症例は非切除と変わらない予後であり，外膜までの浸潤例で門脈合併切除すれば，門脈浸潤がない門脈非切除症例と全く同等の予後と報告するものがある ^15）（レベルⅣb）。また，212 例の切除例を対象として，術前血管造影検査で門脈浸潤の程度を分類し，門脈浸潤が軽度であるほど切除断端および剥離面における癌浸潤の陰性率が高く，予後が良好であったとする報告もある ^16）（レベルⅣb）。176 例の膵頭部癌切除症例を対象として，R2 切除はリンパ節転移，門脈系への浸潤，膵外神経叢浸潤とともに独立した予後不良因子であったとするものもある ^17）（レベルⅣb）。一方，282 例の拡大手術例を対象として，根治度B 以上ならば拡大手術の意義があるとするもの ^18）（レベルⅣb）のように，門脈浸潤の程度や根治度により門脈合併切除の意義が変わってくるとする報告や，門脈バイパスカテーテル法を用いた114 例の切除例を対象として，動脈浸潤例では門脈合併切除の適応がなくなるとする報告 ^19）（レベルⅣb）もあった。さらに，門脈を合併切除することで切除断端および剥離面における癌浸潤を陰性化できる症例に限り，門脈合併切除の適応となるとの報告があった ^20）（レベルⅣb）。それによると250 例の切除例のうち，171 例（68.4％）の門脈合併切除例中，術後2 年あるいは3 年生存例のほとんどが門脈浸潤（PV）陽性であったにもかかわらず，切除断端および剥離面における癌浸潤（DPM）が陰性であったと報告している ^21）。すなわち，PV−DPM−＞PV＋DPM−＞DPM＋の順に予後が悪くなるため剥離面が重要であると報告している ^21）（レベルⅣb）。

今までのところ，このCQ に対する前向き研究，RCT は皆無であり，系統的レビューを除く引用した20 編の報告はすべて自験例の後ろ向きの検討である。そのため，少なくとも現時点では予防的門脈合併切除により予後が改善するという明確なエビデンスは，十分ではないといわざるを得ない。

■ 明日への提言

門脈浸潤の疑われる例，あるいは門脈浸潤陽性例に対する場合は，少なくとも主要動脈浸潤を伴わず，切除断端および剥離面における癌浸潤を陰性にできれば，門脈合併切除により長期生存例が得られることがあると考えられる。

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■ エビデンス

膵癌は生物学的悪性度が高く，ほかの消化器癌に比べその外科治療成績は極めて不良である。しかし，さまざまな集学的治療が発達した現在においても外科的切除のみが唯一の根治的治療である。わが国では遠隔転移を認めない膵癌に対し，腫瘍近傍リンパ節転移の有無にかかわらず積極的にリンパ節や神経叢の拡大郭清を行う手術（いわゆる拡大手術）が1980 年代から1990 年代にかけて行われてきた ^1-10）（レベルⅣb）。欧米諸国でも膵癌に対し積極的な拡大切除を行った報告はあるが，合併症発生率や在院死亡率が高く遠隔成績も不良であったとの報告が多かった ^11-17）（レベルⅣb）。このため欧米諸国では，リンパ節や神経叢郭清あるいは血管合併切除を行わない手術（いわゆる標準手術）が行われるのが一般的となり，手術単独治療の限界が認識されていた ^{18, 19）}（レベルⅡ）。このように膵癌におけるリンパ節や神経叢郭清の意義については，わが国と欧米諸国の間では考え方に大きな差異があった。

膵癌に対する標準郭清と拡大郭清の両者を比較したRCT が1990 年代から2000 年代にかけて欧米より3 つ報告された ^20-24）（レベルⅡ）（表2）。これらの報告はすべて術後生存期間に差はなく，術後合併症率も拡大郭清群で有意に多いとの結果であった。しかし，欧米諸国から報告されたRCT における拡大郭清の程度は，日本式の徹底したリンパ節・神経叢郭清が必ずしも行われているわけではなかった。そこで，わが国においても欧米式のいわゆる標準手術と日本式の徹底した拡大手術を比較するRCT（厚生労働省がん研究助成金班研究）が行われた ^{25, 26）}（レベルⅡ）（表2）。わが国のRCT においても，標準郭清群と拡大郭清群の間で生存率に有意差はなく（1 年，3 年生存率は標準手術群で78％，28％，拡大手術群で54％，18％と拡大手術群のほうが若干不良），術後のQOL は拡大手術群が有意に不良であった。2007 年には膵癌に対する標準郭清と拡大郭清の意義についてシステマティック・レビューおよびメタアナリシスを行った結果も報告され，膵癌に対する拡大郭清は生存率向上に寄与することはなく，むしろ術後合併症発生率を増加させる傾向にあると結論づけられている ^27）（レベルⅠ）。したがって，現時点では膵癌に対する拡大郭清を伴う手術を積極的に推奨する根拠はなく，むしろ術後合併症発生を予防するうえでは行うべきではないと考えられる。

■ 明日への提言

本CQ で紹介したRCT は目的が同じでも各々の国の医療事情を反映して微妙にプロトコールが異なるためその結果の解釈には注意を要する。しかしいずれのRCT でも拡大郭清手術に予後を改善する効果はなく，むしろ術後の合併症が多い傾向にあり，拡大郭清手術の意義はほぼ否定されたと言ってよい。膵癌の手術では切除断端を癌陰性にすることがまず大原則であり，そのための努力を惜しんではいけない。しかし，高度な局所浸潤やリンパ節転移があるような症例は，たとえ拡大郭清手術を行ったとしても予後は極めて不良である。したがって，このような症例はできるだけ合併症が起こらないように注意して手術を行い，その後の補助療法に予後改善効果を期待したほうがよい。

ただ最近では診断精度の進歩により，より早期の段階で見つかる膵癌も増えてきた。このような症例にどこまで郭清を行うべきなのかは今後の検討を要する。拡大手術を一概に否定するのではなく，今後は積極的な郭清手術が必要な症例とそうでない症例を見極めるための検討が必要なのかもしれない。

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■ エビデンス

膵癌の保存的治療の対象となるのは，閉塞性黄疸，十二指腸狭窄による通過障害，癌性疼痛などである。CQ4-6では，外科切除を目的に開腹し，非切除となった黄疸を伴う膵癌に対する胆管空腸吻合術による減黄術，予防的胃空腸吻合術，腹腔神経叢ブロックについてのみ触れる。緩和医療に関しては日本緩和医療医療学会のホームページ<http://www.jspm.ne.jp/guidelines/index.html>；^{1, 2）}（レベルⅥ）を参照されたい。

膵癌の外科的補助療法に対するRCTをまとめた総説が3つ発表されている ^3-5）（レベルⅥ）。閉塞性黄疸，十二指腸狭窄による通過障害，癌性疼痛の順序で記載する。

1. 閉塞性黄疸の減黄

   減黄術に関してERC ルートよりのチューブステントと外科的減黄術を比較したRCT は3 つあり ^6-8）（レベルⅡ），メタアナリシスは2 つある ^{9, 10）}（レベルⅠ）。Taylor ら ^9）のこれら3 つのRCT ^6-8）に関するメタアナリシスでは，①減黄失敗，重症合併症はさまざまで明らかな差はなかった，②内視鏡チューブステントでは外科的減黄術よりもさらなる治療を要した，③30 日死亡率に有意差はなかった，④外科治療は引き続きの治療を要さなかった，⑤内視鏡的チューブステントと外科的減黄術との間に明らかな差はなかったとし，より大きなRCT で新たなメタリックステントと外科的減黄術との比較が必要であり，適切なQOL の評価も必要であると述べている。Moss ら ^10）の悪性下部胆管閉塞に対する内視鏡的チューブステントと外科的減黄術の3 つのRCT ^6-8）を使ったメタアナリシスでは，技術的成功，治療的成功に両群間に差はなかった。全合併症はステントで有意に少なく，30 日以内死亡はステントのほうがよい傾向であった。黄疸再発は有意に外科的減黄術で少なかった。生存率とQOL は両群間に差はなかった。3 つのRCT のうち，2 つのシリーズではステント群で総入院日数が短かった。

   メタリックステントと外科的減黄術のRCT は1 つあり，メタリックステントと外科的減黄術のRCT では内視鏡的メタリックステントは外科的減黄術より安く，QOL がよりよいとの結果であった ^11）（レベルⅡ）。

   経皮経肝ルート（PTE）によるステントか外科的減黄術かの比較については，1986 年にBornman らによりRCT が報告されている ^12）（レベルⅡ）。PTE は最初の入院は短いが，総入院日数はPTE と外科的減黄術とで違いはなく，ステントの閉塞，消化管閉塞を考えると両者間に差はないとしている。

   外科的減黄術の術式には胆嚢空腸吻合術と胆管空腸吻合術があるが，それらを比較したSarfeh らのRCT では，胆嚢空腸吻合術では再狭窄が多い一方で，胆管空腸吻合術では開存率がよく，悪性胆管狭窄には胆管空腸吻合術のほうがよいとしている ^13）（レベルⅡ）。

2. 予防的胃空腸吻合

   予防的胃空腸吻合については2 つのRCT が発表されている ^{14, 15）}（レベルⅡ）。膵癌の外科的切除を目的に開腹しても非切除となることがしばしばあり，その際，予防的胃空腸吻合が問題となる。開腹時，消化管の通過障害がなかった症例でも10〜20％には将来的に消化管の通過障害をきたすことが知られており，Lillemoe ら ^14）やVan Heek ら ^15）のRCT では，胃空腸吻合を行うことにより，合併症，術死，術後入院日数，QOL，予後に変化はなく，将来的に胃空腸吻合などを受ける必要がなくなるため，予防的胃空腸吻合は意義があるとされている ^{14, 15）}。さらに，胃空腸吻合での順蠕動と逆蠕動の吻合を比較したYilmaz らのRCT では，両者間に術後合併症，経口開始までの期間，再開腹率，上部消化管出血，術死，入院日数と生存期間に有意差はなかった ^16）（レベルⅡ）。順蠕動のほうが逆蠕動より有意に手術時間が長く，逆蠕動に胃排泄遅延が少ない傾向にあった。順蠕動も逆蠕動も術後の胃の排泄時間を有意に延長した。順蠕動のほうが臨床的によい結果となる傾向にあった。

   予防的胃空腸吻合については2 つのメタアナリシスが2009 年，2010 年に報告されている ^{17, 18）}（レベルⅠ）。どちらも予防的胃空腸吻合は短期の結果を悪化させず，長期に胃十二指腸狭窄が発生する頻度が低く，開腹して非切除となった膵癌においては胃空腸吻合を行っておくほうがよいとの結果であった。

3. 癌性疼痛に対する外科的治療

   癌性疼痛に対する外科的治療に関しては，開腹下 ^19）（レベルⅡ）や胸腔鏡下 ^20）（レベルⅡ）の神経ブロックについてのRCT が報告されている。開腹下に50％エタノールにより神経ブロックした群と，プラセボとして生理食塩水を利用した群を比較検討したRCT では，痛みのスコアの平均は有意に軽減したが，入院時死亡，合併症，経口摂取開始，入院日数に差はなかった ^19）。また，痛みのなかった患者への神経ブロックは痛みのスコアを軽減し，痛みの発生を有意に遅らせた。さらに予後の改善が有意に認められた。別の手術的アプローチである両側胸腔鏡下神経ブロックは，良性，悪性の膵性疼痛に対して有効な治療法であることが示されている ^20）。

■ 明日への提言

臨床の場では非切除膵癌が大多数を占める現実を考えると減黄術，消化管バイパス，癌性疼痛除去などは重要であるが，わが国ではやや置き去りにされてきた問題でもある。鏡視下手術でのバイパスや新規ステントの開発・改善などが進んでいるため，信頼度の高いRCT を行い，問題を整理していく必要がある。

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■ エビデンス

1992 年にGagner らが慢性膵炎に対する腹腔鏡下膵頭十二指腸切除を報告して以来 ^1）（レベルⅤ），徐々に腹腔鏡下膵切除施行症例数は増加しつつある。しかしその多くは良性疾患あるいは低悪性度の腫瘍に対して行われてきた。浸潤性膵管癌に対する内視鏡的膵切除はようやく最近になってhigh volume center において施行例を増加しつつあるのが現状である。欧州の25 施設で集計された2005 年のMabrut らの報告では，浸潤性膵管癌は127 例中4 例に過ぎず ^2）（レベルⅣb），2008 年のKooby らにによる米国8 施設の集計では159 例の腹腔鏡下膵体尾部切除（LapDP）のうち腺癌は10％（16/159 例）にとどまっていた ^3）（レベルⅣb）。2009 年のGagner らによる腹腔鏡下膵頭十二指腸切除術（LapPD）の文献レビューでは，収集された146例中膵癌は45 例（30.8％）で ^4）（レベルⅥ），2011 年のAmmori らのシステマティック・レビューでは，収集された987 例のLapDP のうち139 例が悪性腫瘍，126 例のLapPD のうち104 例が悪性腫瘍と報告されている ^5）（レベルⅠ）。このように徐々に症例数は増加しつつあるものの，2011 年現在でも浸潤性膵管癌の腹腔鏡下手術例は，慎重に適応を選んで行われているのが現状であろう。膵癌のみを対象とする臨床研究はいまだ少ないため，今版の本CQ では，短期成績については良性疾患を多く含む報告を採用せざるを得なかった。

LapDP について，2011 年に発表された腹腔鏡下膵切除のシステマティック・レビューでAmmori らは46 論文から987 例を収集した。LapDP のうち83.9％の症例が良性疾患に施行されていた。手術時間221 分，出血量227mL，在院日数7.7 日，膵液瘻16.4％，開腹移行11.5％，手術死亡率0.4％であった。以上の結果からLapDP は症例を選べば安全に施行可能であると結論づけられている ^5）（レベルⅠ）。単一施設でLapDP と開腹膵体尾部切除術（ODP）を比較した研究では，短期成績はODP と比較して，術後合併症発生率は同等であり，出血量が少なく在院日数が短いことが報告されている ^6）（レベルⅣb） ^7）（レベルⅣa）。米国の8 施設から集計した142 例のLapDP と200 例のODP をcase-match させ比較した研究では，手術時間230 分 vs 216 分（p ＝ 0.28），出血量357mL vs 588mL（p ＜ 0.001），重大合併症 10％vs 17％（p ＝ 0.08），膵液瘻 11％vs 18％（p ＝0.10），在院日数5.9 日 vs 9.0 日（p ＜ 0.001）と，LapDP は低侵襲であり症例選択により良好な短期成績を示すことができるとしている ^3）（レベルⅣb）。近年，ロボット手術の報告も増加しつつある ^{8, 9）}（レベルⅣb）。Waters らは膵体尾部切除において，ロボット手術は手術時間が長いが出血量は少なく，脾温存率も高かったとしている。在院日数は4 日であり，開腹手術の8 日，腹腔鏡下手術の6日と比べてもさらに短縮されていた ^8）（レベルⅣb）。

LapPD に関して，Ammori らのシステマティック・レビューでは，LapDP とは異なり，89％が悪性疾患に施行されていた。LapPD は14 論文（126 例）がレビューされ，手術時間448 分，出血量324mL，膵液瘻11.6％，開腹移行15％であった ^5）（レベルⅠ）。現在までの単一施設の報告では最大規模であるKendrick らの報告では，完全鏡視下PDを施行した62 例中膵癌は30 例であった。手術時間は368 分，出血量240mL，在院日数中央値7 日，膵液瘻18％，在院死亡率1.6％（1/62）であった。直接の比較はできないが，開腹手術と比較して遜色ない短期成績と考えられた ^10）（レベルⅣb）。ただしLapPD においては開腹PD と二群間比較した前向き研究は現在までみられないため，さらなる症例の蓄積が必要と思われる。

癌の治癒度に関して，Kooby らは，開腹術と腹腔鏡下ではリンパ節郭清個数，断端陽性率は同等であったと報告している ^11）（レベルⅣb）。Dulucq らは断端陽性率は0％^12）（レベルⅣa），Palanivelu は2.4％（2/82） ^13）（レベルⅣb）と報告しており，断端陽性率は低率との報告が多い。一方，Baker らはLapDP とODP の比較で，リンパ節郭清個数が5.2 個 vs 9.4 個（p＝0.04）と有意に少なかったため，LapDP は悪性疾患には不適切であると結論している ^7）（レベルⅣa）。このように，いまだその評価にはばらつきがあるため，今後の症例集積を待たねばならない。

長期成績に関する報告は症例数が少ないうえ，観察期間が短いため，いまだ限られた施設からの報告にとどまっている。Palanivelu らは9 例の浸潤性膵管癌の5 年生存率は19.1％と報告している ^14）（レベルⅤ）。Pugliese らは11 例の膵癌の平均生存期間は18 カ月であった報告している ^15）（レベルⅣb）。Kooby らはLDP とODP の平均生存期間はともに16 カ月であり有意差を認めなかったとしている ^11）。内視鏡手術の低侵襲性という利点を生かせれば，術後早期に補助化学療法を開始するという利点や，低侵襲のため潜在癌の増殖が抑制されるなど長期成績にも好影響を及ぼす可能性についても今後の検討を待ちたい。

内視鏡手術による姑息手術に関してもいくつか報告がみられる。Röthlin らは膵頭部癌で十二指腸狭窄症例に対して腹腔鏡下胃空腸吻合，胆管空腸吻合を施行し，在院日数は9 日間と，開腹術の21 日間と比較して短かったという成績を報告している ^16）（レベルⅣb）。今後，内視鏡的ステント留置との優劣について報告が出てくるものと思われる。

■ 明日への提言

1990 年代に始まった腹腔鏡下膵切除術は20 年経過した現在でもいまだ膵癌に対する実施例は少数にとどまっている。短期成績は開腹術と比較して遜色ないため，患者の希望があれば内視鏡的手術を選択することは可能と思われる。しかしリンパ節郭清個数が少ないという報告があることや長期成績の報告が少ないことから，膵癌への本術式の適応の意義は今後high volume centerでの症例の蓄積により明らかにされるべきであろう。

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■ エビデンス

高度な技術と優れた周術期管理を要する血管合併切除を伴う膵切除術において，システマティック・レビューが行われた ^1）（レベルⅠ）。1995〜2009 年の14 年間に報告された28 論文からのサンプル数が10 以上の1,458 症例において，手術関連死亡率の中央値は4％（0〜17％），生存期間中央値（median survival time；MST）は門脈合併切除例では13 カ月，門脈・動脈合併切除例では18 カ月であった。High volume center（HVC）16 施設における血管合併切除のMST は15 カ月で，各施設における血管合併切除を伴わない場合との有意差はなく，HVC であれば許容されるとしている。ただし，62％の論文で門脈塞栓は手術の禁忌とされ，71％の論文で動脈浸潤は手術の禁忌とされている。また，国や地域における大規模な全数調査のデータベースに基づいた報告がなされている。米国では，膵切除術後の在院死は1998 年から2003 年の間に7.8％から4.6％へと有意な減少を認めている ^2）（レベルⅣa）。Low volume center（LVC）（年4例以下），medium volume center（MVC）（年間5〜18 例），HVC（19 例以上）での死亡率は，HVC を1 としたときに，オッズ比がMVC で2.1，LVC で3.3 であった。6 年間でHVC で手術された症例の割合が30％から39％に有意に増加していた。また，米国で，Nationwide Inpatient Sample（NIS）に登録され，膵切除術後の在院死に影響するリスク因子は加齢・男性・併存疾患罹患・切除症例数であった ^3）（レベルⅣa）。在院死は加齢により増加するが，膵切除手術件数の多い施設と少ない施設で比べるとPD 4.78 倍, DP 3.84 倍, TP 2.6 倍の差があった。同様に切除症例数が少ないことは有意な在院死のリスクになっている ^4）（レベルⅣa）。年齢，合併症，性，膵切除術式，切除症例数からなるスコアにおいてLVC は5 点，MVC は2 点，HVC は0 点とされ，スコアの合計点が5 点以下であれば予測在院死亡率は2.0％，6〜9 点の場合は6.2％，10 点以上の場合は13.9％と上昇する。また，イタリアでは，術後死亡率のハザード比はLVC が1，MVC が0.601，HVC が0.448，very high volume center が0.189 で，術後在院日数もvery high volume center で有意に短く，症例集約化の方針は適切であるとしている ^5）（レベルⅣa）。

HVC の定義については，エビデンスとなる論文のなかでも表3 のごとく，ばらつきがある。

米国のHVC とする最適なカットオフ値は年間19 例以上であったが，施設ごとの年間切除数は術後死亡率のばらつきの2％以下しか説明し得ないとしている ^6）（レベルⅢ）。
切除症例数，医療資源，複雑な消化管診療における品質評価，一般外科レジデント，消化器内科フェロー，IVR（interventional radiology）のいずれも，単独では周術期死亡と相関しないが，6 つの医療資源すべてを備える（strong support）施設では，有意に周術期死亡が少なかった（HR：0.32） ^7）（レベルⅣb）。

■ 明日への提言

多数の症例に基づいたHVC での合併症発生率，長期生存率での優位性が示されているが，HVC を定義する症例数はばらついている。また，症例数だけでは高難度な膵切除術を安全・確実に施行できる十分条件にはならない。どの地域に住む患者もアクセスがよく，高い診断精度・技術を持ち，合併症の少ない標準的な手術と術後早期からの補助療法を受け，かつ全体の医療コストが妥当な医療供給体制が求められる。NCD（National Clinical Database），地域がん登録などの大規模全数調査データベースがわが国においても充実しつつある。膵癌登録のデータは長年の蓄積があるが，そもそもHVC における診療成績の積み重ねでもある。膵癌登録は，今後NCD に組み込まれることが確定しており，わが国の膵癌に対する診療体制の現状把握・改善に大きく寄与するものと思われる。

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■ エビデンス

Borderline resectable 症例とは，技術的に外科的切除が困難なことに加え，膵癌の局所の浸潤により外科的切除を施行しても高率に癌が遺残し（R1,2），手術により生存期間が延長しない可能性があるものと考えられる ^{1, 2）}（レベルⅥ）。したがって，borderline resectable症例に対する手術単独治療が推奨されるか否かは今後の課題である。さらに，術前治療によるdown-staging によりR0 切除率が向上することで，治療成績が改善する可能性がある。

Borderline resectable 症例に対し，術前化学放射線療法あり群のほうがなし群よりR0 率が高率で（あり 59％vs なし 11％，p ＜ 0.0001），リンパ節転移陰性率も術前化学放射線療法あり群のほうが高く（あり 73％vs なし 14％，p＜0.0001），腫瘍も有意に小さかった（あり 2.5cm vs なし 3.5cm，p＝0.009）。また，術前化学放射線療法施行群でリンパ節転移陽性率が有意に低かった ^3）（レベルⅣb）。Borderline resectable 膵癌を門脈系静脈閉塞，総肝動脈または上腸間膜動脈への隣接とした場合，化学放射線療法を行った群は行わなかった群と比較して手術時間は1 時間長く（p ＜ 0.01），入院期間は5 日長くなったが（p＝0.02），輸血，morbidity，mortality に有意差はなかった。さらに2 年のdisease-free survival を達成できたのはR0 切除が得られた症例であった ^4）（レベルⅣb）。Borderline resectable 症例に対し，カペシタビンと放射線による術前化学放射線療法を行った後に切除できた症例のうち，75％にR0 手術が可能であった ^5）（レベルⅣb）。後ろ向き観察研究で術前療法により切除できた症例の67％はR0 切除であり，生存期間中央値が23.3 カ月（非切除15.5 カ月）であり，同施設のinitially resectable 症例のR0 率・生存率と同じであった ^6）（レベルⅣa）。術前化学放射線療法後に切除が可能であったborderline resectable 症例は94％がmargin-negative となり，その予後規定因子は術前化学放射線療法による組織学的効果がⅡb 以上であること，CA19-9 の50％以上の減少の2 項目が抽出されたことから，化学放射線療法後の手術治療効果がある症例を選択できることが示唆された ^7）（レベルⅣa）。またborderline resectable 膵癌13 例の少数例の検討ではあるが，術前治療により84.6％の症例でR0 切除が可能であり，組織学的に腫瘍の線維化が60％以上認められた症例は生存期間が延長した ^8）（レベルⅣb）。再発形式を検討した報告は少ないが，術前化学放射線療法は局所の再発を抑制していた ^9）（レベルⅣb）。Borderline resectable 膵癌に対する術前化学療法単独での報告は少ないが，術前化学療法単独でもborderline resectable 症例の予後が改善する可能性がある。Borderline resectable 症例33 例中13 例に手術を施行し，R0 率は69％，生存期間中央値は22カ月であった ^10）（レベルⅣa）。

門脈・上腸間膜静脈浸潤症例109 例のうち74 例に術前化学放射線療法を施行したところ，全周性に狭窄している症例では術前化学放射線療法により予後が改善しなかったが，片側性の狭窄症例では術前化学放射線療法により生存期間は改善した（OS 中央値：CRT あり 26 カ月 vs なし 10 カ月，p＜0.0001） ^3）（レベルⅣb）。

腹腔動脈浸潤を伴う膵癌は『NCCN ガイドライン』（2012 年版）では切除不能膵癌として扱われるが，腹腔動脈周囲への癌浸潤を伴う膵体部癌では腹腔動脈幹を合併切除する膵尾側切除術が行われることがある。癌遺残のないR0 切除率は37〜91％^11-14），術後の生存期間中央値は10〜21 カ月 ^11-17）であった ^14）（レベルⅣa） ^{11-13, 15-17）}（レベルⅥ）。さらに術前化学放射線療法施行後に腹腔動脈合併切除を伴う膵体尾部切除を施行することでR0 率が91％，生存期間中央値が26 カ月という報告があり ^18）（レベルⅥ），腹腔動脈合併切除することで局所制御効果が得られる症例もあることから，腹腔動脈合併切除にて切除可能な膵癌をborderline resectable 膵癌とみなすことが可能かはさらなる症例の蓄積と検討が必要である。

■ 明日への提言

有効な術前治療の開発により術後の補助療法も含めた集学的治療を施行することで，borderline resectable 膵癌の予後は改善する可能性がある。さらに術前治療後に切除すると生命予後延長効果が期待できる症例を選別することで，borderline resectable 膵癌の新たな治療方針を確立できる可能性がある。

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■ エビデンス

膵癌に対する手術単独治療の成績が極めて不良であることから，術前に化学放射線療法または化学療法を施行し，その後に膵癌を切除する方法が提唱されている。画像上切除可能と考えられる症例において，術前治療によって癌の進行度を下げる（down-staging）ことができれば，切除率を上げ，癌細胞が術中に遺残・撒布する機会を減少させ得る。一方，術前治療中に遠隔転移を診断し得た場合や，同治療に全く奏効しない場合には，開腹術を回避できる可能性もある。

これまで膵癌に対する術前化学放射線療法の報告は1980 年代のPilpich やIshikawa に始まり最近では急増している ^1）（レベルⅢ）。しかし前向きランダム化比較試験で長期生存率などを比較・検証したものはない。術前化学療法に関する十分な知見は蓄積されていない。

1. 術前化学放射線療法

   術前化学放射線療法後に膵癌切除を行っても術後合併症の頻度は増加しない（安全性の確認）という報告は多いが，いずれもランダム化比較試験の結果ではない ^{2, 3）}（レベルⅣa）。Spitz らは膵癌切除後の合併症発生頻度は低くないので，手術先行例の約1/4 が術後化学放射線療法の機会を逸した（術前治療のほうが術後治療よりも併用治療の完遂率が高い）と報告している ^4）（レベルⅣa）。

   化学放射線療法によるdown-staging が報告され，Hoffman らは約1/3 の症例に腫瘍縮小効果を認め ^2）（レベルⅣa），Evansらは約40％の症例が組織学上50％以上の死滅癌細胞で置換されていたと報告している ^3）（レベルⅣa）。術前化学放射線療法によって切除不能膵癌から切除可能になった症例でもR0 切除率が90％と高率であったとする報告もみられる ^5）（レベルⅣb）。

   Borderine resectable 例においてSa Cunha らは術前化学放射線療法によって約20％の症例で動脈浸潤（組織学上）が消失し，切除し得たと報告している ^6）（レベルⅣa）。Stokes らは術前治療によって切除可能となれば手術単独の切除可能例と同等の成績を得た ^7）（レベルⅣb）。Greer らは術前治療例では局所再発が4％で術前無治療例の44％に比べ低率であったと報告している ^8）（レベルⅣb）。Gillen らが集計した111 の報告におけるメタアナリシスでは，borderline resectable 例における術前治療の有用性が示されたが，さらなる検証が必要である ^1）（レベルⅢ）。

   Snady らは化学放射線療法を行った68 症例（全例T3，うち20 例がその後に切除可能）の生存期間中央値は24 カ月で，このうち切除20 例の生存期間中央値は32 カ月であったと報告した。これに対して切除術を先行した91 例（Tl〜2が73％，63 例が術後併用治療）の生存期間中央値は14 カ月に過ぎず，術前化学放射線療法の意義を評価している ^9）（レベルⅣb）。また，Stessin らのデータベースを用いた多数例の解析によれば，術前照射が切除可能例の生存率改善に寄与していた ^10）（レベルⅣb）。ちなみに，最近の切除可能例における化学放射線療法後切除例の5 年生存率について，Evansら ^11）は36％，Turrini ら ^12）は41％，Ohigashi ら ^13）は53％と報告している ^11-13）（レベルⅣa）。

   ゲムシタビン塩酸塩が膵癌治療における第一選択薬となり，ゲムシタビン塩酸塩併用の報告が増加し，full-dose での投与 ^13-15），あるいはドセタキセル* ^12）やカペシタビン* ^7）等の使用も試みられているが，これらのすべてがランダム化比較試験ではない ^7）（レベルⅣb） ^12-15）（レベルⅣa）。

   一般に化学放射線療法後の切除例では，局所再発は減少した反面，遠隔再発，特に肝転移再発が多い ^{4, 12, 16）}（レベルⅣa） ^{8, 17）}（レベルⅣb）。Ohigashi らは，術前化学放射線療法後の切徐例に肝転移予防のための肝灌流化学療法を術後に追加し，生存率の改善を認めた ^13）（レベルⅣa）。

2. 術前化学療法

   Palmer らは切除可能と術前診断した膵癌に対し，術前化学療法の比較試験を施行した。これはゲムシタビン塩酸塩群（24 例）とゲムシタビン塩酸塩＋シスプラチン* 群（26 例）間でのランダム化比較試験であり，切除率は各々38％vs 70％，非切除例を含む全例の1 年生存率は42％vs 62％と（有意差検定なし），いずれも後者の成績が優れていた ^18）（レベルⅡ）。さらにゲムシタビン塩酸塩にシスプラチン* を併用した報告 ^19）や，化学放射線療法に先立つ導入化学療法 ^{20, 21）}や化学放射線療法後の術前治療 ^22）としての取り組みも行われているが，いずれもランダム化比較試験ではない ^19-21）（レベルⅣa） ^22）（レベルⅣb）。

3. わが国における術前治療に関するランダム化比較試験

   術前治療としてのS-1 併用放射線療法とゲムシタビン塩酸塩＋S-1 併用療法のランダム化比較試験（JASPAC-04）や，切除＋補助療法例に対する術前治療としてのゲムシタビン塩酸塩＋S-1 併用療法の有効性・安全性に関するランダム化比較試験（Prep-02/JSAP-05）などのRCT がわが国で行われようとしており，その結果が待たれる。

* 保険未収載の検査・治療

■ 明日への提言

今後，ランダム化比較試験の蓄積などによって，膵癌に対する術前化学放射線療法や術前化学療法が生存期間（率）の向上に寄与するか否かを明らかにしていく必要がある。術前化学放射線療法では，肝転移予防対策が重要課題である。

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■ エビデンス

膵癌に対する補助療法としての術中放射線療法（intraoperative radiotherapy；IORT）の有用性は明らかではない。なぜなら，ランダム化比較試験（RCT）またはメタアナリシスによってIORT の有用性を明確に示したエビデンスレベルの高い論文がないからである。

膵癌補助療法としてのIORT の有用性については，厚生労働省がん研究助成金研究班（木下班）によるRCTで検証され ^{1, 2）}（レベルⅡ），膵癌切除後のIORT は全生存期間（OS）および局所制御に影響を及ぼさなかったと報告されている。評価可能であった144 例の切除可能膵癌を手術単独群と手術＋IORT 群の2 群に分けて比較したところ，OS と無再発生存期間（PFS）は両群間に有意差を認めなかった。また2 年局所制御率は，両群間に有意差を認めなかったが，IORT 群で良好な傾向であった。なお，この試験では現在の標準治療である術後補助化学療法は併用されていない。

その他の膵癌に対するIORT に関する報告 ^3-14）（レベルⅣb）の多くは後ろ向きの研究であり，術前・術後照射や種々の補助化学療法が併用されているなど条件もさまざまである。

これらの報告の大半では，IORT による膵癌の生存延長効果は示されていない。さらに詳しくみると，補助療法としてのIORT の有用性は認められなかったとする報告 ^{8, 11）}（レベルⅣb），IORT による生存延長効果は認められないものの局所再発は減少したとする報告 ^{3, 10, 13, 14）}（レベルⅣb），そして補助療法としてのIORT の効果が評価されていない報告 ^{5-7, 12）}（レベルⅣb）などに分けることができる。

一方，Reni らは局所に限局した（locally limited disease）Stage Ⅰ〜Ⅱ膵癌において，IORT 非施行群の生存期間中央値13 カ月に対して，IORT 群で18.5 カ月と生存期間が延長したことを報告している ^4）（レベルⅣb）。ただし，このIORT 非施行群の生存期間中央値が13 カ月と短すぎる点にはやや問題がある。一方で彼らは，広範囲に進展した（locally advanced disease）Stage Ⅲ〜Ⅳ膵癌の生存期間中央値は，IORT 非施行群14.5 カ月，IORT 群12 カ月であり，IORT の効果は認められなかったと報告している。

また，IORT にほかの治療法を併用することによって生存期間が改善したとする報告がある。Valentini らは，術前照射にIORT を併用した群の生存期間中央値が30 カ月で，IORT＋術後照射の22 カ月，IORT 単独の13 カ月よりも有意に予後良好であったと報告している ^12）（レベルⅣb）。また，Ogawa らは，IORT を行った膵癌210 例の生存期間中央値は19.1カ月であり，特に化学療法を併用した群の2 年生存率が48.0％で，化学療法を併用していない群の2 年生存率34.8％よりも有意に良好であったと報告している ^14）（レベルⅣb）。

■ 明日への提言

わが国からの多施設共同RCT により，膵癌に対する補助療法としてIORT 単独治療には生存延長効果がないことがエビデンスとして示された。しかし，補助化学療法または術前・術後照射などとの併用によるIORT の有用性が今後認められる可能性は否定できない。こうしたIORT とほかの治療法の併用効果に関しては今後の研究課題であろう。

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■ エビデンス

フルオロウラシルをベースにした術後化学放射線療法に関するメタアナリシスが2 編 ^{1, 2）}（レベルⅠ）報告されている。Khanna らは，ランダム化比較試験（RCT）4 編と非ランダム化比較試験1編を用いて，生命予後を検討した ^1）。RCTは，GITSG（n＝49） ^3）（レベルⅡ） ^4）（レベルⅣa），NPST（n＝61） ^5）（レベルⅡ），EORTC（n＝207） ^6）（レベルⅡ），ESPAC（n ＝ 217） ^7）（レベルⅡ）の4 編であり，非ランダム化比較試験はHopkins Group の論文（n ＝ 174） ^8）（レベルⅢ）であった。結果は，手術単独に比べて術後の化学放射線療法（CRT）は2 年生存率を12％（95％CI：2〜22％）改善させ，有意差を認めた（p ＝0.022）。しかし，症例数が多い3 編の試験（Hopkins Group，EORTC，ESPAC）に限って検討すると，改善率は10％（95％CI：−1〜21％）に低下し，有意差は消失した（p ＝0.084）。以上の結果から，フルオロウラシルをベースとした術後化学放射線療法の有用性を支持する根拠は不十分と結論された。

Stocken らは，Norway グループ ^9）（レベルⅡ）， ESPAC ^7），EORTC ^6），GITSG ^4），日本からの報告 ^10）（レベルⅡ），以上5 編875 例のRCT のうち，フルオロウラシルをベースとした類似のレジメンを用いたEORTC とESPAC の478 例についてメタアナリシスの検討を行った ^2）。しかし，両者を併せたハザード比は1.09（95％CI：0.89〜1.32, p ＝ 0.43）であり，有意差を認めなかった。また，生存期間中央値はCRT 群が15.8 カ月 （95％CI：13.9〜18.1），CRT を行わなかった群が15.2 カ月（95％CI：13.1〜18.2），2 年および5 年生存率はそれぞれCRT 群が30％と12％，CRT 非施行群が34％と17％でいずれも有意な差がなかった。予後因子別に比較したところ，CRT はR0 よりR1 でより有効（p ＝ 0.04）であった。以上より，R0 切除では術後補助療法として化学放射線療法は推奨されないが，切除断端陽性のR1 切除の化学放射線療法の有用性についてはさらなる検討が必要とされた。

その後，オランダから2 編の補助動注化学放射線療法に関するRCT ^{11, 12）}（レベルⅡ）が報告された。切除後の膵癌および乳頭部癌患者120 例を補助動注化学放射線療法群59例と観察群61 例に分け，前向きに検討したところ，補助動注化学放射線療法群で無増悪期間は延長したが，全生存期間は延長しなかった ^11）。また，アンケートでQOL を調査した論文では，補助動注化学放射線療法群で有意に疼痛（p ＝ 0.02）と嘔気・嘔吐（p ＝0.01）の症状が減少し，全体のQOLは改善する傾向を示した（p＝0. 08） ^12）。

また，後ろ向き研究ではあるが，大規模な症例を集積し術後放射線化学療法を検討した報告が5 編 ^13-17）（レベルⅣb）ある。これらの報告では，補助化学放射線療法は予後を改善させたとしている。

現在，膵癌に対する化学療法の中心はゲムシタビン塩酸塩であることから，ゲムシタビン塩酸塩を中心とした補助化学放射線療法のレジメンが検討されているが，3 編の報告にとどまる ^{18, 19）}（レベルⅣb） ^20）（レベルⅡ）。これらはいずれも小規模な臨床試験であり，いまだ有用性を示すに至っていない。

術後化学放射線療法〔総線量50.4Gy/5.5 週の体外照射＋フルオロウラシル（250mg/m²/日，静注）〕の前後に，フルオロウラシルとゲムシタビン塩酸塩のいずれかを静注するレジメンが有効か否かを無作為に比較した試験がある（RTOG 9704） ^21）（レベルⅡ）。膵頭部癌患者ではゲムシタビン塩酸塩群のほうがフルオロウラシル群よりも，生存期間中央値（20.5 カ月 vs 16.9 カ月）や3 年生存率（31％vs 22％）の点で優れていたが，有意な差ではなかった。RTOG 9704 の長期予後をみた論文 ^22）（レベルⅡ）が報告されたが，5 年生存率も同様に有意差はなかった。

■ 明日への提言

RCT の結果からはフルオロウラシルをベースとした膵癌に対する補助化学放射線療法の有用性は証明されなかった。しかし，R1 切除症例に対し有用である可能性が示されたこと，後ろ向き研究ではあるが多数例の報告から予後を延長させる可能性が示されていること，ゲムシタビン塩酸塩による補助化学放射線療法の解析がいまだに不十分であることから，今後さらなる検討が必要である。

■ 引用文献

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■ エビデンス

1. 術後補助化学療法と切除単独との比較検討

   術後補助化学療法と切除単独を比較したランダム化比較試験は，欧州およびわが国を中心に行われてきた。ノルウェーで行われた試験では，61 名の根治切除後の患者をフルオロウラシル＋ドキソルビシン塩酸塩＋マイトマイシンC（AMF）療法施行群と切除単独群に無作為に割り付け，AMF 療法施行群の生存期間中央値が切除単独群よりも有意に良好であることを示したが ^1）（レベルⅡ），61 名の中に14 名の乳頭部癌患者を含んでいた点で，研究デザインに課題を含んでいた。わが国で行われた試験では，508 例の膵・胆道癌切除例をフルオロウラシル＋マイトマイシンC 療法群と切除単独群に無作為に割り付けたが，このうち膵癌158 例のサブグループにおいては，生存に対する補助化学療法の有効性は示されなかった ^2）（レベルⅡ）。また，89 例の膵癌切除例をフルオロウラシル＋シスプラチン* 療法群と切除単独群に無作為に割り付けたわが国の試験においても，補助化学療法の生存に対する有効性は示されなかった ^3）（レベルⅡ）。

   一方ドイツを中心に，膵癌切除後の354 例をゲムシタビン塩酸塩単剤による補助化学療法群と切除単独群に無作為に割り付けたCONKO-001 試験が行われ，補助化学療法による無再発生存期間の有意な延長が示された ^4）（レベルⅡ）。当初は，補助化学療法が生存期間の有意な延長を示すには至らなかった（p ＝ 0.06）が，その後の長期の追跡調査では，無再発生存期間のみならず，生存期間をも有意に延長させることが報告された ^5）（レベルⅡ）。またわが国では，118 例の膵癌切除後の患者をゲムシタビン塩酸塩による補助化学療法群と切除単独群に無作為に割り付けたJSAP-02 試験が行われ，CONKO-001 試験の当初の報告と同様，ゲムシタビン塩酸塩による補助化学療法が無再発生存期間の有意な延長をもたらすことが報告された ^6）（レベルⅡ）。

2. フルオロウラシル＋ホリナートカルシウム*併用療法およびゲムシタビン塩酸塩による術後補助療法

   European Study Group of Pancreatic Cancer（ESPAC）では，膵癌切除後の289 例をtwo-by-two factorial design によって化学療法（フルオロウラシル＋ホリナートカルシウム*）群，フルオロウラシル併用化学放射線療法群，化学放射線療法＋化学療法群，切除単独群の4 群に無作為に割り付け，化学放射線療法を含む2 群 vs 化学放射線療法を含まない2 群，化学療法を含む2 群 vs 化学療法を含まない2群において生存期間を比較した（ESPAC-1 試験）。この結果，化学放射線療法を含む2 群の生存期間は，化学放射線療法を含まない2 群の生存期間よりも劣った（p ＝ 0.05）が，フルオロウラシルをベースとする化学療法を含む2 群は，化学療法を含まない2 群よりも有意に生存期間が良好であった（p＝0.009）ことが示された ^7）（レベルⅡ）。

   また，その後ESPAC は，1,088 例の膵癌切除後の患者をフルオロウラシル＋ホリナートカルシウム* による補助化学療法群とゲムシタビン塩酸塩による補助化学療法群に無作為に割り付けたESPAC-3 試験を行い，ゲムシタビン塩酸塩群とフルオロウラシル＋ホリナートカルシウム*群の間に生存期間の有意な差はなかったが，重篤な有害事象はゲムシタビン塩酸塩群のほうがフルオロウラシル＋ホリナートカルシウム* 群よりも有意に少なかったことを報告した ^8）（レベルⅡ）。

   以上のことより，術後補助化学療法，特にゲムシタビン塩酸塩を用いた術後補助化学療法は，切除単独に比べて，無再発生存期間および生存期間において有意に良好な成績を示し，またゲムシタビン塩酸塩はフルオロウラシル＋ホリナートカルシウム* よりも重篤な有害事象が少なかったことから，2012 年までは術後補助化学療法の標準治療はゲムシタビン塩酸塩であると位置づけられていた。

3. S-1 による術後補助療法

   わが国の膵癌補助化学療法研究グループ（JASPAC）は，膵癌切除後の補助化学療法におけるゲムシタビン塩酸塩療法とS-1 療法の第Ⅲ相比較試験（JASPAC-01）を行い，S-1 がゲムシタビン塩酸塩に比べて，膵癌切除後の全生存および無再発生存を有意に延長させることを，2013 年のGastrointestinal Cancers Symposium で発表した。JASPAC-01 では，肉眼的に根治切除が施行された膵癌患者385 例が登録され，術後の補助化学療法としてゲムシタビン塩酸塩施行群とS-1 施行群に無作為に割り付けられた。最終登録から2 年1 カ月目の追跡データで中間解析がなされ，術後2 年生存率はS-1 群：70％，ゲムシタビン塩酸塩群：53％，S-1 のゲムシタビン塩酸塩群に対する死亡をイベントとするハザード比は0.56 であり，S-1 はゲムシタビン塩酸塩に比べて有意に全生存を改善する（p＜0.001）ことが示された。また，2 年無再発生存率および無再発生存期間中央値は，S-1 群が49％, 23.2カ月，ゲムシタビン塩酸塩群が29％，11.2 カ月であり，S-1 はゲムシタビン塩酸塩に比べて無再発生存も有意に改善する（p＜0.001）ことが示された ^9）（レベルⅡ）。

   以上のことから，2013 年現在では，膵癌の術後補助化学療法としてはS-1 単独療法を行うことが推奨される。その際のレジメンはJASPAC-01 に準じて，体表面積に応じて1 回40〜60mg（体表面積1.25m² 未満：40mg，1.25m² 以上1.5m² 未満：50mg，1.5m² 以上：60mg）のS-1 を1 日2 回経口投与（1 日量80〜120mg），これを28 日間連続投与し，その後14 日間の休薬期間を設け，以上6 週を1 コースとし4 コース繰り返すことが推奨される。

   一方，術後コントロール不良の下痢や経口摂取が不十分な症例など，S-1 の忍容性が低いと考えられる場合は，比較的消化器毒性が低いゲムシタビン塩酸塩を用いた術後補助療法が勧められる。

■ 明日への提言

術後補助化学療法の標準治療は，従来のゲムシタビン塩酸塩から新たにS-1 に切り替えられた。今後数年の間に，ゲムシタビン塩酸塩と経口フッ化ピリミジンとの併用療法の臨床試験の結果が明らかになる予定である。今後，これらの臨床試験の結果にも注目したい。

■ 引用文献

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■ エビデンス

切除は困難であるが遠隔転移を認めない局所進行切除不能膵癌を対象とした放射線療法単独，化学放射線療法，化学療法単独に関するランダム化比較試験としては，古くは1988 年までに報告された4 つの試験 ^1-4）と，実際の登録が1980 年代（発表は2005 年）に行われた1 つの試験 ^5）の，計5 つの試験がある。その後14 年間ランダム化比較試験の報告はなかったが，2002 年以降に化学放射線療法，化学療法単独，支持療法に関する4 つのランダム化比較試験が報告された ^6-9）。それらのランダム化比較試験の結果をまとめ（表4），局所進行切除不能膵癌に対して推奨される一次治療について検討した。

1. 化学放射線療法と放射線療法単独の比較（3 つのランダム化比較試験）

   米国のMoertel らは，局所進行切除不能消化器癌187 例（膵癌64 例）に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群と放射線療法単独群（プラセボとして生理食塩水を点滴）とに分ける二重盲検によるランダム化比較試験を施行し，化学放射線療法群の生存期間が放射線療法単独群に比し有意に良好であることを1969 年に報告している（生存期間中央値は化学放射線療法群が10.4 カ月，放射線療法単独群が6.3カ月） ^1）（レベルⅡ）。その後，米国のGastrointestinal Tumor Study Group（GITSG）は，局所進行切除不能膵癌に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群 （40Gy 群，60Gy 群）と放射線療法単独群とに割り付けるランダム化比較試験を施行し，化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを1981 年に報告した（生存期間中央値は40Gy の化学放射線療法群が10.6 カ月，60Gy の化学放射線療法群が10.1 カ月，放射線療法単独群が5.7 カ月） ^2）（レベルⅡ）。一方，米国のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）は，局所進行切除不能膵癌104 例に対してフルオロウラシルとマイトマイシンC 併用化学放射線療法群と放射線療法単独群とに割り付けるランダム化比較試験を実施し（登録期間は1983 年から1989 年），両群間には生存期間の差がなかったことを2005 年に報告した（生存期間中央値は化学放射線療法群が8.4 カ月，放射線療法単独群が7.1 カ月） ^5）（レベルⅡ）。この試験の化学放射線療法群ではフルオロウラシルとマイトマイシンC による2 剤の抗がん薬併用のために有害事象の発現割合が有意に高く（p＝0.0002），これが生存期間の向上に結びつかなかった可能性がある。

   以上のことから，化学放射線療法の生存期間は放射線療法単独に比し有意に良好と考えられる。

2. 化学放射線療法と支持療法の比較（1 つのランダム化比較試験）

   日本のShinchi らは，局所進行切除不能膵癌31 例に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群と無治療群とに割り付けるランダム化比較試験を施行し，化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを2002 年に報告している（生存期間中央値は化学放射線療法群が13.2 カ月，無治療群が6.4 カ月） ^6）（レベルⅡ）。有害事象に関して，化学放射線療法群のgrade 3 の割合は6.3％であった。

3. 化学放射線療法と化学療法単独の比較（4 つのランダム化比較試験）

   米国のECOG は，局所進行切除不能膵癌91 例に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群とフルオロウラシルによる化学療法単独群とに割り付けるランダム化比較試験を施行し，両群間には明らかな差がないことを1985 年に報告している（生存期間中央値は化学放射線療法群が8.3 カ月，化学療法単独群が8.2 カ月） ^3）（レベルⅡ）。この試験では放射線の総線量が40Gy と少ないという指摘がある。一方，米国のGITSG は，局所進行切除不能膵癌43 例に対してフルオロウラシル併用化学放射線療法群とストレプトゾシン* ＋マイトマイシンC＋フルオロウラシルによる化学療法単独群とに割り付けるランダム化比較試験を施行し，化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを1988 年に報告した（生存期間中央値は化学放射線療法群が10.5 カ月，化学療法単独群が8.0 カ月） ^4）（レベルⅡ）。

   近年，化学放射線療法とゲムシタビン塩酸塩による化学療法単独の2 つのランダム化比較試験が報告されている。1 つはフランスのFédération Francophone de Cancérologie Digestive/Société；Francophone de Radiotherapié；Oncologique（FFCD/SFRO）が，局所進行切除不能膵癌119 例に対してフルオロウラシル＋シスプラチン併用化学放射線療法群と，ゲムシタビン塩酸塩による化学療法単独群とに割り付けるランダム化試験を実施したもので，化学療法単独群の生存期間が有意に良好であることを2008 年に報告している（生存期間中央値は化学放射線療法群が8.6 カ月，化学療法単独群が13.0 カ月） ^8）（レベルⅡ）。有害事象に関して，grade 3〜4 の割合は一次療法中と維持療法中のどちらも化学放射線療法群で有意に高かった（一次療法中，維持化学療法中で各々，化学放射線療法群が65.5％，78.1％，化学療法単独群が40.0％，40.0％）。この試験の化学放射線療法群の生存期間が従来の報告よりも不良な理由として，フルオロウラシルとシスプラチン併用のために有害事象が強く，維持化学療法のゲムシタビン塩酸塩の投与回数と総投与量が有意に低かったことが関係していると考えられている。一方，米国のECOG は局所進行切除不能膵癌71 例に対してゲムシタビン塩酸塩併用化学放射線療法群とゲムシタビン塩酸塩による化学療法単独群とに割り付けるランダム化比較試験を実施し，化学放射線療法群の生存期間が有意に良好であることを2011 年に報告している（生存期間中央値は化学放射線療法群が11.1 カ月，化学療法単独群が9.2 カ月） ^9）（レベルⅡ）。有害事象に関して，grade 4〜5 の割合は化学放射線療法群で高かったが（化学放射線療法群が41％，化学療法単独群が9％），grade 3〜4 の割合は両群で差はなかった（化学放射線療法群が77％，化学療法単独群が79％）。これら2 つの試験は登録集積が遅く，途中で試験が終了しているため，試験の質に対する疑問が呈されている。

   以上のことから，現時点で化学放射線療法と化学療法単独の優位性を結論付けることはできない。

4. 結論

   1〜3 より局所進行切除不能膵癌に対しては，1，2 で述べたように放射線療法単独または支持療法との比較からは化学放射線療法が推奨される。また，3 で述べたように化学放射線療法と化学療法単独のランダム化比較試験は相反する結果であり，その優劣について一定のコンセンサスは得られていない。化学放射線療法と化学療法単独治療はすでに実地診療として広く浸透しており，安全性も高いことからどちらも一次治療として推奨され得ると判断した。

* 保険未収載の検査・治療