子宮頚がん 〜治療ガイドライン

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ガイドライン目次:

ⅠB 期とⅡ期の術後補助療法

総 説

補助療法(adjuvant therapy)とは,予定術式完遂例において手術摘出標本の病理組織学的所見から術後再発リスク因子をもつ症例1〜12)に対して再発予防目的に行われる術後治療である。術後補助療法の適応因子として,骨盤リンパ節転移,子宮傍結合織浸潤,頸部間質浸潤の深さ,頸部腫瘤の大きさ,脈管侵襲,手術断端陽性(表1 付記参照)などがあげられ,これらの因子の組み合わせから,低リスク群,中リスク群,高リスク群に分類される。現在のところ,リンパ節転移陰性かつ子宮傍結合織浸潤陰性で,深い頸部間質浸潤,脈管侵襲陽性,腫瘍径の大きい例が中リスク群とされ13),リンパ節転移陽性あるいは子宮傍結合織浸潤陽性などが高リスク群とされる傾向にある14, 15)。このような術後再発リスク因子を有するものについては術後補助療法〔放射線治療,同時化学放射線療法(CCRT)など〕が追加されている。リスク因子の数による術後補助療法個別化の必要性も指摘されており16),術後補助療法の決定に際しては,個々の症例に対する十分な検討が必要である。

骨盤リンパ節転移陽性例に関してはその転移個数・部位により予後に差があり,術後補助療法の個別化が必要であるとの報告5),腫瘍径に関しても2cm あるいは4cm など,様々な基準での治療の個別化が必要であるとの報告15〜19),腫瘍径は独立した予後因子ではなくリンパ節転移の有無のみが独立した予後因子であるとの報告20〜22),頸部間質浸潤についても,様々な基準で浸潤の深さを考慮することで予後に違いが生ずるとの報告23〜25)がある。脈管侵襲の有無は議論の多い因子であり,予後に違いがあるとの報告23, 26),リンパ節転移の予測因子ではあるが予後因子ではないとの報告24, 26)がある。非扁平上皮癌に関しては,それだけで再発リスク因子とする報告もあり16, 19),腺癌(腺癌+腺扁平上皮癌),小細胞癌に関してはCQ16 付記2として記述する。

米国NCCN(National Comprehensive Cancer Network)の子宮頸癌に関するガイドライン(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:cervical)では,「Surgical Findings」として上記の高リスクと中リスクの記載がみられるが27),NCI(National Cancer Institute)のガイドライン(Physician Data Query;PDQ®:cervical cancer)では,「骨盤リンパ節転移陽性,子宮傍結合織浸潤陽性,手術断端陽性」例に術後補助療法を検討すべきとの記載がみられ,中リスクの記載はみられない28)。Cochrane Collaboration によるメタアナリシス16)では,ランダム化比較試験が少ない,症例数の不足,観察期間が短いなどの問題点を指摘しているが,3 つのランダム化比較試験の結果よりⅠA2〜ⅡA 期の術後例で「リンパ節転移,脈管侵襲,10 mm 以上の頸部間質浸潤,顕微鏡的子宮傍結合織浸潤,組織型が非扁平上皮癌,手術断端陽性」などの術後再発リスク因子を少なくとも1 つもつ症例に対して,術後放射線治療にシスプラチンを含む化学療法を追加することは臨床的ベネフィットがある可能性があると結論しているが,個々のリスク因子に関しての記載はない。

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CQ 16  
推奨される術後補助療法は?
推奨

①術後補助療法として再発高リスク群には同時化学放射線療法(CCRT)が推奨される(グレードB)

②術後補助療法として再発中リスク群には放射線治療が推奨されるが,リスク因子の数・程度によってはCCRT も考慮される(グレードC1)

【背景・目的】

ⅠB・Ⅱ期子宮頸癌で術後再発リスク因子(表1 参照)を有する例に対する術後補助療法について検討した。

【解 説】

術後再発リスク因子をもつ症例に対しての術後補助療法の有効性は,特に骨盤リンパ節転移の有無により明らかに異なる。ⅠB・ⅡB 期の術後再発リスク因子をもつ例に対する術後放射線治療の検討では,骨盤リンパ節転移陰性例における5 年生存率は79〜89%と報告1〜4)されているのに対して,骨盤リンパ節転移陽性例においては37〜61%にとどまる5〜7)。よって,術後再発リスク因子のなかで,中リスク群と高リスク群の分類を行うに際しての最重要因子は骨盤リンパ節転移の有無であると考えられる(表1 参照)。

1)再発高リスク群

再発高リスク群には従来全骨盤照射が適応されてきたが,特に骨盤リンパ節転移陽性例に対しては有効な予後改善は困難であると報告されてきた5〜7)

術後補助療法としてのCCRT の有用性を示すランダム化比較試験の結果が米国SWOG(Southwest Oncology Group)から報告された8)。この試験(SWOG8797)では,広汎子宮全摘出術が施行されたⅠA2・ⅠB・ⅡA 期で,骨盤リンパ節転移陽性あるいは子宮傍結合織浸潤陽性,あるいは切除断端陽性が確認された268 例を対象にして,全骨盤照射とCCRT(全骨盤照射とシスプラチン+フルオロウラシル,3 週毎,4 コースの同時併用)を比較した。SWOG8797 試験の対象症例のうち骨盤リンパ節転移陽性例は85%を超えており,この研究は骨盤リンパ節転移陽性例に対するCCRT の有効性を検証した臨床試験であると考えられるが,CCRT 群は放射線単独群に比較して全生存期間,無増悪生存期間が有意に優れていた8)。なお,他の多施設共同研究においても同様の結果が報告されている9)

しかしながら,再発高リスク群において,1 個の骨盤リンパ節転移あるいは腫瘍径2cm 未満の症例に対して,全骨盤照射に化学療法を加えるメリットは明らかでなく10),術後補助療法の個別化を含めた検討が必要である。さらに本邦では,CCRT で併用するシスプラチン量の認容性,およびCCRT の晩期有害事象(放射線腸炎・膀胱炎といった粘膜障害の増加など)はいまだ明らかでなく,術後補助療法としての有用性も確認されていない。したがって,術後補助療法としてCCRT の適用には慎重な検討が求められる。

欧米での新しい試みとして米国RTOG(Radiation Therapy Oncology Group)とGOG(Gynecologic Oncology Group)では,術後再発高リスク群にCCRT を行った例を対象とした,CCRT 後にパクリタキセルとカルボプラチンを追加する群とCCRT 後の無追加治療群との第Ⅲ相試験が進行中である(RTOG/GOG724 試験)。

2)再発中リスク群

GOG92 試験では,ⅠB 期骨盤リンパ節転移陰性例のなかで,1/3 を超える間質浸潤,脈管侵襲,頸部腫大の3 因子のうち2 因子以上の術後再発リスク因子を有する症例を対象に,術後補助療法として全骨盤照射と無治療群とのランダム化比較試験が行われており,術後放射線施行群に有意な再発率の低下が認められた11)。Micha らは腫瘍径が4cm を超える症例47 例(90%がリンパ節転移陰性例)について検討し,術後全骨盤照射単独もしくはCCRT が,手術療法単独に比して,より生存率向上を示唆する報告をしている12)。しかし再発中リスク群に対してランダム化比較試験により,術後補助療法が全生存期間の延長に寄与したという報告はなく,広汎子宮全摘出術が完遂され骨盤リンパ節転移陰性でそれ以外の再発リスク因子をもつ症例に対する術後補助療法の選択については,様々な報告があり十分なコンセンサスが得られていないのが現状である13)。国内での現状も鑑み現時点では,術後再発中リスク群(表1 参照)に分類される症例に対しては術後補助療法として,リスク因子の数・程度によって全骨盤への放射線治療あるいはCCRT を行うことが考慮される14, 15)。このような背景の下,GOG では術後再発中リスク群を対象とした,放射線治療のみの群とCCRT 群との第Ⅲ相試験が進行中である(GOG263 試験)。

3)術後化学療法の有用性

術後再発高リスク群例に対し,術後化学療法を行う試みが本邦を中心になされている。子宮頸癌に対して化学療法単独の術後療法を行う利点として,①遠隔転移の抑制が放射線治療(あるいは同時化学放射線療法)に優ると考えられる,②放射線治療が発症率を上げる術後有害事象(腸閉塞,下肢リンパ浮腫など)を減少させることができる,③初回治療で放射線治療を行っていないので局所再発が発生した場合に,これを有利に治療できる可能性がある,などがあげられる。

子宮頸癌に対する術後化学療法単独の成績を放射線治療の成績と直接比較した報告は現在までに2 件のみである。再発高リスク群ⅠB〜ⅡB 期76 例(扁平上皮癌)において,化学療法群(ブレオマイシン+カルボプラチン,6 コース)の5年生存率は86%(術後無治療経過観察群80%,術後放射線治療群81%)であった16)。本邦からは,再発高リスク群ⅠB〜ⅡB 期53 例(扁平上皮癌もしくは腺扁平上皮癌)に対してPOMP(ペプロマイシン+オンコビン+マイトマイシンC+シスプラチン)療法を施行し,83. 0%の5 年生存率(術後放射線治療群では81.7%)との報告17),再発高リスク群ⅠB・ⅡA 期35 例(扁平上皮癌もしくは腺扁平上皮癌)に対して術後化学療法(BOMP:ブレオマイシン+オンコビン+マイトマイシンC+シスプラチン,5 コース)単独療法の5 年生存率は85.7%であったとの報告18)がある。いずれも術後放射線治療と化学療法単独との有意の差を示すものではない。また,中リスク群(リンパ節転移1 個までの症例を含む)に術後化学療法を行い,27 例中1 例の再発,さらに術後化学療法と術後放射線治療の場合の有害事象が比較され,腸閉塞と排尿障害が前者で有意に少なく,下肢リンパ浮腫も前者で少ない傾向が示されている19)。このような報告から,術後化学療法は再発リスク因子をもつ例に対する有害事象の少ない治療法として考えられる。しかし,前方視的研究は極めて少なく,再発リスク因子を有する子宮頸癌に対する術後化学療法の有用性は明らかでない。このような状況のなか,子宮頸部扁平上皮癌ⅠB・ⅡA 期リンパ節転移例を対象としたイリノテカン+ネダプラチンによる術後補助化学療法に関する第Ⅱ相試験(JGOG1067)が進行中である。

付記1:腺癌の術後補助療法

腺癌は扁平上皮癌よりも放射線による骨盤内制御率が低いことをあげる報告が多い20〜23)。一方で骨盤内制御率が変わらないとする報告もあり結論は出ていない24, 25)。Burke らはⅠB 期に広汎子宮全摘出術を行い,扁平上皮癌の再発率が9%であったのに対して腺癌の再発率は17%と高値であったことを示した26)。Huang らはⅠB2・ⅡA 期に対して術前化学療法+広汎子宮全摘出術を行い,腺癌・腺扁平上皮癌は扁平上皮癌に比して再発・死亡の相対危険率が2.6 と高いことを示した27)。腺癌の予後は扁平上皮癌に比して予後不良とする報告が多いものの,ⅠB 期に広汎子宮全摘出術を行った結果,扁平上皮癌,腺癌,腺扁平上皮癌の間で5 年生存率に明らかな差はみられなかったという報告もある28)。このように腺癌に対してどのような治療法が有効なのか,ということを明確に示したエビデンスはまだないのが現状である29)

ⅠA2〜ⅡA 期再発高リスク群に対する術後療法として放射線治療単独群116 例(扁平上皮癌96 例,腺癌・腺扁平上皮癌20 例)とCCRT 群127 例(扁平上皮癌97 例,腺癌・腺扁平上皮癌30 例)のランダム化比較試験の結果,4 年無病生存率は放射線治療単独群63%,CCRT 群80%であり,4 年生存率は各々71%,81%であり,CCRT 群が有意に予後良好であった8)。この差は腺癌・腺扁平上皮癌においても認められ,腺癌に対する術後補助療法として,放射線治療単独よりもCCRT のほうが有効であることを示している。なお,本試験でのCCRT は,「全骨盤照射にシスプラチン+フルオロウラシル併用化学療法(3 週毎,4 コース)を併用する」と定義されている。本試験の成績は,腺癌再発高リスク群に対する術後単独放射線治療や術後化学療法に関する従来の報告に比べると,対象は異なるが比較的良い成績であり30〜33),現時点では腺癌に対する術後補助療法としてシスプラチンを含むCCRT が推奨される。

しかし,欧米のCCRT のデータをそのまま本邦女性に適用できるかどうかは明らかではない。本邦では,CCRT で併用するシスプラチン量の認容性,およびCCRT に伴う晩期有害事象はいまだ不明であり,術後補助療法としての有用性も確認されていない。このような現況のなかCCRT の適用は十分に慎重に行わなければならない。

付記2:小細胞癌の術後補助療法および根治療法

子宮頸部小細胞癌は稀な疾患で,子宮頸癌全体の約5%に発生すると考えられている。WHO 分類では,その他の上皮性腫瘍(other epithelial tumors)のなかの神経内分泌腫瘍(neuroendocrine tumors)としてcarcinoid,atypical carcinoid,small cell carcinoma そしてlarge cell neuroendocrine carcinoma の4 タイプに分けられている34)。本邦の子宮頸癌取扱い規約では,その他の上皮性腫瘍(other epithelial tumours)のなかで,carcinoid とは独立して小細胞癌(small cell carcinoma)が記載されている35)。いずれの分類においても子宮頸部小細胞癌は予後不良と考えられ,これまでに確立した治療法がないのが現状である。術後補助療法としては,放射線治療や化学療法,CCRT などがあげられるが,どのような補助療法が有効であるか,根治療法などもあわせて検討した。

20 例以上の小細胞癌を対象として治療の詳細が確認できた報告を検討した。Chang らによるⅠB・Ⅱ期23 例の報告では,術後補助療法としてVACp〔ビンクリスチン+ドキソルビシン(アドリアマイシン)+シクロホスファミド〕もしくはPE(シスプラチン+エトポシド)療法群が,PVbB(シスプラチン+ビンブラスチン+ブレオマイシン)療法群より有意に高い生存率を示した(中央値41 カ月観察期間)36)。また,手術は行わずにPE 療法に放射線治療のみを加えたCCRT 群と,PE 療法にTC(パクリタキセル+カルボプラチン)療法を加えて放射線治療を併用したCCRT 群との比較では,3 年間の全生存率と無病生存率にそれぞれ差を認めなかった37)

Viswanathan らによる(ⅠB1 期10 例,ⅠB2 期5 例,Ⅱ期3 例,ⅢB 期3 例)計21 例の報告では,ⅠB1 期で手術や放射線治療後に化学療法を併用した群(手術単独は2 例,放射線治療単独は3 例)と,ⅠB2 期以上で放射線治療に化学療法を併用した群をあわせた5 年生存率は29%で,ⅠB2 期以上の進行例は全例27 カ月以内に死亡した38)

韓国での多施設共同によるⅠB1〜ⅡA 期,計68 例の後方視的検討では,術後化学療法〔PE,TP(パクリタキセル+シスプラチン),PVB(シスプラチン+ビンクリスチン+ブレオマイシン)など様々なレジメン〕群24 例とCCRT 群24 例を比較した結果,5 年生存率に違いは認められなかった39)

本邦でも,手術もしくは放射線治療による局所療法に全身化学療法を組み合わせる治療法が広く行われていると考えられ,レジメンは各施設で異なっているのが現状である。今後の治療法の確立には,まず本邦での後方視的検討,さらには新たな治療戦略の開発・前方視的検討が必要である。

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CQ 17  
術後再発リスク因子をもつ例に術後補助療法として放射線治療を行う場合,推奨される照射方法は?
推奨

①全骨盤照射が推奨される(グレードB)

②3 次元的な治療計画が推奨される(グレードB)

③ 腟断端陽性例以外では腔内照射の追加は推奨されない(グレードC2)

【背景・目的】

広汎子宮全摘出術後の術後補助療法として放射線治療(術後照射)が行われることがあり,適切な照射方法について検討した。

【解 説】
1)全骨盤照射

照射範囲は,通常全骨盤領域とされる。外部照射(全骨盤照射)の線量は45〜50 Gy/1 回線量1.8〜2.0Gy が用いられており,5 週間程度で投与される1)。明らかな線量効果関係を示した報告はない。50Gy を超える線量投与は小腸の耐容線量を超えるため行うべきでない2)。皮膚や小腸への線量低減を考慮すると,外部照射に使用するエネルギーは6MV 以上が適切である。本邦で最も高頻度に使用されているエネルギーは10〜14MV である3)。前後対向2 門で照射される場合が多かったが,皮膚や小腸への線量低減や骨盤腔内のより均一な線量投与のために,前後対向2 門に側方からの照射を加えた直交4 門照射(4-field box technique)が行われるようになった。直交4 門照射では前後対向2 門照射と比較して合併症が有意に少ないことが示されている4, 5)。直交4門照射の場合には外腸骨リンパ節,仙骨リンパ節,基靭帯リンパ節領域などの臨床標的体積(CTV)を十分に含むよう側方照射野の前・後縁に注意を払う必要がある6)。また,大腿骨頭への線量,あるいは人工骨頭などの金属による影響にも留意する必要がある。術後補助療法では,線量分布が直交4 門照射に劣ることおよび腟断端や子宮傍結合織などのCTV を遮蔽する危険があることから,中央遮蔽を挿入した前後対向2 門照射を行うべきではない。骨盤リンパ節転移陰性例に対する小骨盤照射の試みがいくつか報告されているが一般的ではない4, 7)

2)3 次元的な治療計画

全骨盤照射の照射野は,X 線シミュレーターを用いて骨構造を指標として設定されてきた8)。しかし最近では,CT シミュレーターを用いた3 次元的な治療計画により,リンパ節領域のCTV を定義したうえで照射野を設定することが行われるようになった。米国ならびに本邦でも術後補助療法におけるリンパ節領域について,すでに有識者によるコンセンサスに基づくCTV 設定に関するガイドラインが策定されている9, 10)

強度変調放射線治療(intensity-modulated radiation therapy;IMRT)は,通常の全骨盤照射(直交4 門照射)と比較して有意に急性期および晩期合併症の発生率を低下させることが報告されている11, 12)。術後照射では合併症が問題となるため,今後の有望な治療法として期待されている(IMRT については,ⅠB 期とⅡ期の主治療 総説付記「強度変調放射線治療」の記載を参照)。

3)腔内照射

表1 の「付記」に記載されているように,「手術断端陽性」は本項で扱う術後再発リスク因子から除外されている。したがって,本項での「術後補助療法」とは,手術断端陽性以外の再発リスク因子をもつ症例を対象としている。腟断端陽性例では,遺残した癌を腔内照射の高線量域に含めることが可能な場合に腔内照射が検討される。しかし,小線源治療の線量分布の物理学的特性から,腟粘膜面に標的が存在する場合以外は腔内照射の適応はないと考えられる。手術断端陰性の場合は,45〜50Gy 程度の全骨盤照射が一般的であり,腔内照射を加える意義は明らかではない13, 14)。したがって,術後補助療法として腔内照射の追加は推奨されない。

【参考文献】

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2) Emami B, Lyman J, Brown A, Coia L, Goitein M, Munzenrider JE, et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:109-22(レベルⅢ)

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8) 日本産科婦人科学会,日本病理学会,日本医学放射線学会編.子宮頸癌取扱い規約,改訂第2 版,東京:金原出版,1997;24-9(規約)

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CQ 18  
傍大動脈リンパ節領域への予防照射の適応は?
推奨

傍大動脈リンパ節領域への再発リスクが高い症例には考慮される(グレードC1)

【背景・目的】

Ⅰ・Ⅱ期の傍大動脈リンパ節への潜在的転移の確率は6〜21%と報告されており,腫瘍径や骨盤リンパ節転移の有無などにより,そのリスクが規定される1)。したがって,腫瘍径が4cm 以上の症例や骨盤高位のリンパ節転移陽性例などに対しては傍大動脈領域への予防照射は理論上合理的と考えられる。傍大動脈リンパ節領域への予防照射の適応について検討した。

【解 説】

傍大動脈リンパ節領域への予防照射に関する大規模なランダム化比較試験は3 件ある2〜4)が,術後補助療法に限定したものではない。2 件は骨盤照射群と骨盤照射+傍大動脈領域照射群を比較したもので,1 件は骨盤照射+傍大動脈領域照射群とシスプラチン同時併用での骨盤照射群とを比較したランダム化比較試験である。

米国RTOG ではⅠB・ⅡA 期で腫瘍径4cm 以上の症例,およびⅡB 期を対象とし,骨盤照射群と骨盤照射+傍大動脈リンパ節領域照射群を比較(RTOG79-20)し,後者で10 年生存率が有意に良好であることを示した(44%対55%)2)。一方,EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)は,ⅠB〜ⅡB 期で病理組織学的に,あるいはリンパ管造影で骨盤リンパ節転移陽性,かつ傍大動脈リンパ節転移陰性と診断された症例を対象に,骨盤照射群と骨盤照射+傍大動脈領域照射群を比較するランダム化比較試験を行った3)。その結果,全体では生存率,局所制御率,遠隔転移率すべてに有意差を認めなかった。しかし,局所制御された例に限定してサブグループ解析を行うと,傍大動脈予防照射群では,遠隔転移率(ハザード比2.4),傍大動脈リンパ節転移率(ハザード比2.8)とも有意に低かった3)。このように,傍大動脈リンパ節領域への予防照射が生存率の向上に寄与するかどうかについて,明確な結論は出ていなかった。

米国RTOG では,RTOG 79-20 の結果をもとに,ⅡB〜ⅣA 期,ⅠB・ⅡA 期で腫瘍径5cm 以上の症例,および病理組織学的に骨盤リンパ節転移が陽性の症例を対象に,骨盤照射+傍大動脈領域照射群とシスプラチンとフルオロウラシル同時併用での骨盤照射群とを比較するランダム化比較試験(RTOG 90-01)を行った4)。なお,傍大動脈リンパ節転移の有無をリンパ管造影または病理組織学的に判断し,転移陽性の症例は除外していた。結果は生存率(8 年,67%対41%),局所領域再発率(8 年,18%対35%)とも,化学療法同時併用での骨盤照射群が有意に良好であった。一方,有意差はないものの,傍大動脈リンパ節への再発率は骨盤照射+傍大動脈領域照射群のほうが低かった(8 年,4%対9%)。この結果から,化学療法を同時併用しない放射線治療単独による傍大動脈リンパ節領域への予防照射は推奨されないと考えられる。

米国NCI のCCRT に関する勧告が発表されて以来,局所進行例あるいは術後に病理組織学的に骨盤リンパ節転移が陽性であることが確認された高リスク症例に対して,骨盤への放射線治療とシスプラチンを主体とした化学療法を同時に併用することが強く推奨されている。しかし,NCI の勧告の根拠となった臨床試験の対象患者群は,傍大動脈リンパ節転移がないこと,あるいは骨盤高位のリンパ節転移がないことが病理組織学的に確認されている症例に限られていた。したがって,画像上傍大動脈リンパ節転移が疑われる症例,あるいは総腸骨リンパ節など骨盤高位のリンパ節転移が陽性の症例に対して,どのような治療方針が標準治療となるかについてはいまだ十分な合意は得られていない。RTOG 90-01 の結果は,傍大動脈リンパ節領域への照射自体の意義を否定するものではない。傍大動脈リンパ節領域への再発リスクが高く,かつ局所制御の可能性が高い症例に限定すれば,照射の意義がある可能性がある。化学療法同時併用での傍大動脈リンパ節領域への照射についても検討されている5〜7)。米国NCCN の子宮頸癌に関するガイドラインによれば,手術時の病理組織学的検索で傍大動脈リンパ節転移陽性が確認された場合および臨床的にCT,MRI あるいはPET で傍大動脈リンパ節転移陽性と診断された症例では,傍大動脈リンパ節領域を照射範囲に含めるとしている。臨床的に傍大動脈リンパ節転移がなく,病理組織学的な検索がされていない場合は,補助療法における予防照射範囲についての明確な推奨はされていない8)

傍大動脈リンパ節領域を照射する場合は,消化管障害や血液毒性などの急性期の有害事象が増加する。また,消化管の晩期合併症の発症率が高くなる。RTOG 79-20 では,傍大動脈リンパ節領域照射群で累積10 年合併症の発生率が上昇する傾向(8%対4%)が示された2)。EORTC の研究でも,grade3 または4 の重篤な晩期消化管合併症が傍大動脈リンパ節領域照射群で2.3 倍多いことが示された3)。化学療法同時併用では晩期合併症の発症率はより高くなるとされ9, 10),照射する場合には晩期合併症に留意した照射方法を検討する必要がある。骨盤〜傍大動脈リンパ節領域を照射範囲としたIMRT によるCCRT についての効果と副作用に関する報告がある11)

【参考文献】

1) Hindle WH. Tumors of the cervix. In: Morrow CP, Curtin JP eds. Synopsis of Gynecologic Oncology, 5th ed, Philadelphia:Churchill Livingstone, 1998;107-49(レベルⅣ)

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9) Grigsby PW, Heydon K, Mutch DG, Kim RY, Eifel P. Long-term follow-up of RTOG 92-10:cervical cancer with positive para-aortic lymph nodes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:982-7(レベルⅢ)

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CQ 19  
維持療法として経口抗がん剤や免疫療法は推奨されるか?
推奨

①経口抗がん剤の有用性は明らかではなく推奨されない(グレードC2)

②免疫療法の有用性は十分に検証されておらず推奨されない(グレードC2)

【背景・目的】

再発リスク因子をもつ症例に対して,根治手術後の維持療法,あるいは照射療法と併用する経口抗がん剤や免疫療法の有用性について検討した。

【解 説】
1)経口抗がん剤

婦人科悪性腫瘍研究機構(JGOG)は,ⅠB〜ⅡB 期を対象に,術後経口フルオロウラシル投与群と非投与群のランダム化比較試験を行った。その結果,手術療法+放射線治療を行った骨盤リンパ節転移陰性例では,フルオロウラシル経口剤を用いた群で5 年生存率が有意に良好であった1)。しかし,サブグループ解析による結果であり,他に同様な試験が全く報告されていない。現在では,術後補助療法として同時化学放射線療法(CCRT)が推奨されているために,維持療法としての本研究結果をそのまま実地臨床に適用してもよいかどうか明らかではない。

2)免疫療法

子宮頸癌ⅢB 期に対する放射線治療単独の併用としてZ-100 の高用量,低用量の第Ⅲ相二重盲検試験が行われた結果,Z-100 低用量群において無増悪生存,全生存ともに有意に予後良好であった2)。本検討はZ-100 非投与群が設定されておらず,Z-100 による併用効果があったか明らかではない。また,根治手術が行われた再発リスクを有する症例や,CCRT が行われた症例における維持療法や併用療法としての免疫療法の有効性については検証されておらず,これら研究結果をそのまま実地臨床に適用してもよいかどうか明らかではない。

【参考文献】

1) Yamamoto K, Izumi R, Hasegawa K, Nakajima H, Ohashi K, Kudo R, et al. Adjuvant oral 5-fluorouracil for cervical cancer: Japanese Gynecologic Oncology Group report. Int J Oncol 2004;24:1175-9(レベルⅢ)

2) Noda K, Ohashi Y, Sugimori H, Ozaki M, Niibe H, Ogita S, et al. Phase Ⅲ double-blind randomized trial of radiation therapy for stage Ⅲb cervical cancer in combination with low- or high-dose Z-100: Treatment with immunomodulator, more is not better. Gynecol Oncol 2006;101:455-63(レベルⅡ)


Ⅲ期とⅣ期の主治療

総 説

Ⅲ・ⅣA 期に対しては,同時化学放射線療法(CCRT)がⅠB2〜ⅣA 期を対象とした欧米での複数のランダム化比較試験(RCT)により生存率を改善することが示されたことから,現在欧米では局所進行子宮頸癌に対する標準治療と考えられている。しかしながら,本邦での適用に際してはいくつかの問題点があげられている。

まず,欧米でのRCT の対象例の年齢中央値は40 歳代であるが,本邦の実地臨床における放射線治療の対象となる症例の年齢はより高齢であり,医療実態調査研究(Patternsof Care Study;PCS)によると,根治的放射線治療対象例の年齢中央値は70歳と推定されている1)。したがって,本邦でのCCRT の安全性と認容性を確認する臨床試験が必要である。また,欧米のRCT の多くでは傍大動脈リンパ節転移の病理組織学的評価が義務づけられ,病理組織学的転移陽性例は除外されていた。本邦ではsurgical staging を行うことは稀であり,画像所見に基づきリンパ節の評価が行われている。以上のように,米国のRCT の結果は,かなり条件が限定した症例群におけるものであり,RCT の結果が本邦では再現されない可能性が考えられる。

さらに, 前述のRCT ではすべて低線量率腔内照射(low dose rate intracavitary brachytherapy;LDR-ICBT)が用いられており,本邦では高線量率腔内照射(highdose rate intracavitary brachytherapy;HDR-ICBT)が広く用いられている。また,外部照射に関して,中央遮蔽が本邦では30〜40Gy 以降に挿入される。したがって,子宮頸部原発巣に対する放射線照射に化学療法が寄与する程度が,中央遮蔽を入れない欧米でのスケジュールよりも中央遮蔽を入れる本邦のスタイルでは低い可能性が指摘されている。さらに,本邦での子宮頸癌に対するCCRT の臨床試験結果はほとんどなく,実地臨床のデータも十分ではない。したがって,現時点では本邦患者における認容性・毒性や有効性は不明である(根治的放射線治療の方法については,「子宮頸癌の根治的放射線治療」の記載を参照)。

上記の問題点を解決するべく本邦では,JGOG1066 として局所進行子宮頸癌に対する高線量率腔内照射を用いたCCRT に関する多施設共同第Ⅱ相試験〔局所進行子宮頸癌Ⅲ・ⅣA期を対象に,放射線治療(骨盤照射+高線量率腔内照射)にシスプラチン単剤(40 mg/m2/週,5 コース)を同時併用し,その有効性と安全性を評価〕の症例登録が終了して現在解析中である。プロトコール治療完遂率は良好とされており,この結果により,本邦での推奨レジメン,具体的な投与方法が示されることが期待される。

Ⅲ期以上の進行癌に対する標準治療として,一般的に手術療法の適応はないと考えられている。したがって,もしⅢ・ⅣA 期に手術療法が考慮されるとすれば,骨盤除臓術を施行するか,あるいは化学療法や放射線治療により腫瘍を縮小させてから手術を施行することが前提となる。1980 年代より盛んに術前化学療法(neoadjuvant chemotherapy;NAC)後の手術あるいは放射線治療が試みられてきた。しかし,複数のRCT により長期予後改善への寄与は否定されつつある。米国NCCN(National Comprehensive Cancer Network)やNCI(National Cancer Institute)の子宮頸癌に関するガイドライン(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:cervical あるいはPhysician Data Query;PDQ®:cervical cancer)では,NAC は標準治療のオプションとして提示されていない。

ⅣB 期は孤立性の転移を認めるものから,全身転移を認め根治が全く望めない症例まで幅が広い。前者には全身化学療法や転移病巣の手術療法が行われ,これらの治療が有効な場合には局所治療としてCCRT が追加される。一方,後者には症状緩和によるQOL 向上が治療の第一選択となる。

【参考文献】

1) Toita T, Kodaira T, Shinoda A, Uno T, Akino Y, Mitsumori M, et al. Patterns of radiotherapy practice for patients with cervical cancer(1999-2001): patterns of care study in Japan. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:788-94(レベルⅢ)


CQ 20  
Ⅲ・ⅣA 期に対して放射線治療を施行する場合,放射線治療単独と同時化学放射線療法(CCRT)のいずれが推奨されるか?
推奨

放射線治療単独よりも同時化学放射線療法(CCRT)が推奨される(グレードB)

【背景・目的】

Ⅲ・ⅣA 期に対するCCRT の有用性について検討した。

【解 説】

局所進行子宮頸癌に対するCCRT の有用性に関して複数の大規模ランダム化比較試験(RCT)1〜5)とメタアナリシス6, 7)がある。これらのRCT では,CCRT 群の無増悪生存および全生存が有意に良好であることが示された1〜3)。これらの結果を踏まえ,1999年2 月米国NCI より「放射線治療を必要とする子宮頸癌患者においては,CCRT の適用を考慮すべきである」という主旨の勧告が出された。1981〜2000 年に行われたRCT を基にしたCochrane Collaboration のメタアナリシス6)では,CCRT が無増悪生存(オッズ比0. 61)および全生存(オッズ比0.71)を有意に改善することが示された。また,CCRTが局所再発率(オッズ比0.61),遠隔転移再発率(オッズ比0.57)をともに低下させることも示された。さらに,カナダのグループ(the Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Gynecology Disease Site Group)は,シスプラチンを用いた8 つのRCT について系統的レビューを行い7),CCRT が死亡のリスクを低下させる(相対危険度0.74)ことを示した。以上を踏まえて,米国NCCN やNCI の子宮頸癌に関するガイドラインではⅢ・ⅣA 期の標準治療としてCCRT を強く推奨している8, 9)

一方で反論もある。第一に,米国NCI の勧告の基になった研究では,適格基準(傍大動脈リンパ節転移陽性例を除外)や放射線治療法(総線量,中央遮蔽の有無,総治療期間,腔内照射線量率など)が本邦と異なるために,その勧告をそのまま受け入れられないのではないかとするものである。カナダから発表されたRCT では,傍大動脈リンパ節転移陽性例を除外せず,対照治療群の放射線治療法を標準的なものに設定したが,CCRT 群と放射線治療単独群で生存率に有意差はなかった4)。この結果も上記意見を支持するが,このカナダのRCT には症例数の問題があり,これのみでCCRT の有用性を否定することはできない10)

放射線治療法の違いについても議論が必要である。すなわち,本邦で主に用いられる高線量率腔内照射(HDR)でのエビデンスが十分でないことが問題点としてあげられる。HDR によるCCRT の報告はいくつかみられるが,後方視的検討結果がほとんどである11〜13)。また,中央遮蔽の適用に関する問題もある。前述したRCT では,RTOG90-01 以外中央遮蔽は適用されていないのに対し,本邦ではCCRT の適応となる進行癌に対しても30〜40Gy の照射が行われた時点より中央遮蔽が挿入されることが多い。本邦のCCRT では,子宮頸部原発巣に対して途中から腔内照射のみが化学療法と併用されることになってしまい,RCT で行われていた方法との相違点が生じることを認識する必要がある。またAmerican Brachytherapy Society(ABS)では,晩期合併症増強の危険があるとの理由で,HDR と同時に化学療法を投与しないことを推奨している14)。しかし,ABS の推奨の根拠となった研究では,HDR が1 回線量10 Gy で計3 回と極めて高線量で投与されており11),高率に発生した晩期合併症の原因は化学療法ではなくむしろ過線量であった可能性が考えられる。本邦からのHDR の報告では,晩期合併症の発生率は低い13)という報告と高い15)という報告がある。現在,局所進行子宮頸癌に対するHDR を用いたCCRT に関する多施設共同第Ⅱ相試験(JGOG1066)の症例が集積され,その結果が待たれている。

第二に,Ⅲ・ⅣA 期に限定した場合のCCRT の有用性に関するエビデンスが十分でない点が指摘されている。RTOG90-01 では臨床進行期によるサブグループ解析が行われたが,Ⅲ・ⅣA 期ではCCRT による生存率の向上は有意でなかった1)。Eifel らは後にこのRCT の最終成績を公表し,Ⅲ・ⅣA 期においても無増悪生存期間が有意に良好(37%対54%)であることを示したが,全生存には有意差を認めなかった(45%対59%,p=0. 07)5)。また,Cochrane Collaboration のメタアナリシスでは,CCRT による予後改善効果はⅢ・ⅣA 期と比較してⅠ・Ⅱ期においてより大きいことが示されている6)

CCRT の毒性については,急性期では上部消化管障害,血液毒性(白血球減少,血小板減少)が増加することは明らかであるが,晩期有害事象についてはデータが十分でない15, 16)

以上のように,系統的レビューおよびメタアナリシスの結果から,局所進行子宮頸癌に対するCCRT は有用性についての非常に高いエビデンスレベルを有する治療法である。しかし,本邦での臨床データ,Ⅲ・ⅣA期に対象を限定した場合のデータは不十分で,晩期合併症の増強の有無は不明である。したがって,現時点では実地臨床での適用に際しては十分な注意が必要である17)

【参考文献】

1) Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137-43(レベルⅡ)

2) Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1144-53(レベルⅡ)

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6) Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, Symonds P, Fresco L, Collingwood M, et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2001;358:781-6(レベルⅠ)

7) Lukka H, Hirte H, Fyles A, Thomas G, Elit L, Johnston M, et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer: a meta-analysis. Clin Oncol 2002;14:203-12(レベルⅠ)

8) Cervical Cancer Guideline(Version 1. 2010). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(ガイドライン)
http://www.nccn.org/default.aspx

9) Cervical Cancer(PDQ®): Treatment, Health Professional Version. National Cancer Institute(ガイドライン)
http://www.nccn.org/default.aspx

10) Lehman M, Thomas G. Is concurrent chemotherapy and radiotherapy the new standard of care for locally advanced cervical cancer ? Int J Gynecol Cancer 2001;11:87-99(レベルⅣ)

11) Souhami L, Seymour R, Roman TN, Stanimir GW, Trudeau M, Clark BG, et al. Weekly cisplatin plus external beam radiotherapy and high dose rate brachytherapy in patients with locally advanced carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:871-8(レベルⅢ)

12) Sood BM, Gorla GR, Garg M, Anderson PS, Fields AL, Runowicz CD, et al. Extended-field radiotherapy and high-dose-rate brachytherapy in carcinoma of the uterine cervix:clinical experience with and without concomitant chemotherapy. Cancer 2003;97:1781-8(レベルⅢ)

13) Toita T, Moromizato H, Ogawa K, Kakinohana Y, Maehama T, Kanazawa K, et al. Concurrent chemoradiotherapy using high-dose-rate intracavitary brachytherapy for uterine cervical cancer. Gynecol Oncol 2005;96:665-70(レベルⅢ)

14) Nag S, Erickson B, Thomadsen B, Orton C, Demanes JD, Petereit D. The American Brachytherapy Society recommendations for high -dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:201-11(レベルⅣ)

15) Sakata K, Sakurai H, Suzuki Y, Katoh S, Ohno T, Toita T, et al. Results of concomitant chemoradiation for cervical cancer using high dose rate intracavitary brachytehrapy:study of JROSG(Japan Radiation Oncology Study Group). Acta Oncol 2008;47:434-41 (レベルⅢ)

16) Kirwan JM, Symonds P, Green JA, Tierney J, Collingwood M, Williams CJ. A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer. Radiother Oncol 2003;68:217-26(レベルⅠ)

17) Kuzuya K. Chemoradiotherapy for uterine cancer: current status and perspectives. Int J Clin Oncol 2004;9:458-70(レベルⅣ)


CQ 21  
Ⅲ・ⅣA 期に対して同時化学放射線療法(CCRT)を施行する場合,推奨される薬剤は?
推奨

シスプラチンを含むレジメンが推奨される(グレードA)

【背景・目的】

CCRT における適切な化学療法レジメンについて検討した。。

【解 説】

複数のランダム化比較試験(RCT)1〜6)とメタアナリシス7〜9)により,局所進行子宮頸癌に対するCCRT の有効性が示された。しかし,メタアナリシスでも指摘されているように,それぞれのRCT の臨床的あるいは統計学的解析の違いからレジメン間の優劣の比較は極めて困難である。メタアナリシスでは,シスプラチンを含まないレジメンも有効とされているが,シスプラチンを含まないレジメンの試験は,いずれも研究デザインに問題があり結果の信頼性はあまり高くない。したがって,一般的にはシスプラチンを使用したレジメンが広く受け入れられている(表5-1)。

 
表5-1 子宮頸癌に対する同時化学放射線療法(CCRT)のランダム化比較試験
報告者 進行期分類 化学療法レジメン 局所
制御寄与
遠隔
制御寄与
全生存率
寄与
Keys HM,
et al
(GOG123)
ⅠB(>4 cm) シスプラチン40mg/m2
毎週,6 コース

Pearcey R,
et al
(NCIC)
ⅠB2〜ⅡA(>5 cm/
リンパ節転移)
ⅡB〜ⅣA
扁平上皮癌
シスプラチン40mg/m2
毎週,5 コース


(無病生存率−)

Rose PG,
et al
(GOG120)
ⅡB〜ⅣA シスプラチン40mg/m2
毎週,6 コース

シスプラチン50mg/m2
+フルオロウラシル4g/m2
4 週毎,2 コース
+ヒドロキシウレア4 g/m2
6 週間

Whitney CW,
et al
(GOG85)
ⅡB〜ⅣA シスプラチン50mg/m2
+フルオロウラシル4 g/m2
4 週毎,2 コース

Morris M,
Eifel PJ, et al
(RTOG90-01)
ⅠB〜ⅡA(>5 cm/
リンパ節転移)
ⅡB〜ⅣA
シスプラチン70mg/m2
+フルオロウラシル4 g/m2
3 週毎,3 コース

代表的なレジメンとしてはシスプラチン単剤,シスプラチン+フルオロウラシルがあげられる。米国NCCN やNCI の子宮頸癌に関するガイドラインでは,週1 回投与のシスプラチン単剤あるいはシスプラチン+フルオロウラシルを推奨しているが,投与法などの詳細は明示していない10, 11)。シスプラチン単剤(40 mg/m2/週,6 コース)を採用したRCT としてはGOG120 試験2, 6),GOG123 試験4)とカナダ国立がん研究所(NCIC)の研究12)がある。前二者ではシスプラチンによる生存率の改善効果が認められたのに対して,後者では認められなかった。また,GOG120試験では遠隔転移の予防効果が示されたが,GOG123 試験では示されていない。次に,シスプラチン+フルオロウラシルを用いたRCT として米国GOG(Gynecologic Oncology Group)による2 件の臨床研究(GOG120試験,GOG85 試験)2, 3, 6)とRTOG90-01 試験1, 5)があり,3 件すべてで生存率改善効果が認められた。さらに,GOG120 試験およびRTOG90-01 試験では遠隔転移も有意に減少した。また,GOG120 試験ではシスプラチン単剤とシスプラチン+フルオロウラシルの比較が行われ,両者で長期予後に差がなくgrade 3,4 の急性有害事象(特に血液毒性)が有意に後者で高頻度であった。このような結果より,米国で現在進行中の臨床試験(GOG,RTOG)や実地臨床では,シスプラチン単剤(40 mg/m2/週,6 コース)が標準治療として用いられている。本邦では,JGOG1066 として局所進行子宮頸癌に対する高線量率腔内照射を用いた同時化学放射線療法に関する多施設共同第Ⅱ相試験が行われた。局所進行子宮頸癌Ⅲ・ⅣA 期を対象に,放射線治療(骨盤照射+高線量率腔内照射)にシスプラチン単剤(40 mg/m2/週,5コース)を同時併用し,その有効性と安全性を評価する試験である。最終成績は報告されていないが,プロトコール治療完遂率は良好とされている。

MRC Clinical Trials Unit のメタアナリシスによると,シスプラチンの投与間隔,dose-intensity,単剤か併用かの間で生存率の差はなかった。後方視的研究では,シスプラチン40 mg/m2週1回投与法では,5 コースと6 コースで無増悪生存率および全生存率に有意な差はなかった13, 14)。また,シスプラチン20 mg/m2×5日間(3週毎)投与法は,シスプラチン40 mg/m2 週1 回投与法に比べて急性毒性が有意に低く,無病生存率を有意に改善した15)

CCRT 後に追加化学療法が施行された試験では,生存率改善効果がより大きいことが示されたが,これは比較的小規模な2 件の臨床試験に基づいたものであり確定的ではない9)

【参考文献】

1) Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137-43(レベルⅡ)

2) Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1144-53(レベルⅡ)

3) Whitney CW, Sause W, Bundy BN, Malfetano JH, Hannigan EV, Fowler WC Jr, et al. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage ⅡB-ⅣA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1999;17:1339-48(レベルⅡ)

4) Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE, Suggs CL 3rd, et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stageTB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999;340:1154-61(レベルⅡ)

5) Eifel PJ, Winter K, Morris M, Levenback C, Grigsby PW, Cooper J, et al. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of radiation therapy oncology group trial(RTOG) 90-01. J Clin Oncol 2004;22:872-80(レベルⅡ)

6) Rose PG, Ali S, Watkins E, Thigpen JT, Deppe G, Clarke-Pearson DL, et al. Long-term follow-up of a randomized trial comparing concurrent single agent cisplatin, cisplatin-based combination chemotherapy, or hydroxyurea during pelvic irradiation for locally advanced cervical cancer: a gynecologic Oncology group study. J Clin Oncol 2007;25:2804-10(レベルⅡ)

7) Green JA, Kirwan JJ, Tierney J, Vale CL, Symonds PR, Fresco LL, et al. Concomitant chemotherapy and radiation therapy for cancer of the uterine cervix. Cochrane Database Syst Rev 2005(3);CD002225. pub2(レベルⅠ)

8) Lukka H, Hirte H, Fyles A, Thomas G, Elit L, Johnston M, et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer: a meta-analysis. Clin Oncol 2002;14:203-12(レベルⅠ)

9) Vale C, Tierney JF, Stewart LA, Brady M, Dinshaw K, Jakobsen A, et al. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J Clin Oncol 2008;26:5802-12(レベルⅠ)

10) Cervical Cancer Guideline(Version 1. 2010). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(ガイドライン)
http://www.nccn.org/default.aspx

11) Cervical Cancer(PDQ®): Treatment, Health Professional Version. National Cancer Institute(ガイドライン)
http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/treatment/cervical/HealthProfessional

12) Pearcey R, Brundage M, Drouin P, Jeffrey J, Johnston D, Lukka H, et al. Phase Ⅲ trial comparing radical radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell cancer of the cervix. J Clin Oncol 2002;20:966-72(レベルⅡ)

13) Monk BJ, Tian C, Rose PG, Lanciano R. Which clinical/pathologic factors matter in the era of chemoradiation as treatment for locally advanced cervical carcinoma?: analysis of two Gynecologic oncology Group(GOG)trials. Gynecol Oncol 2007;105:427-33(レベルⅢ)

14) Nugent EK, Case AS, Hoff JT, Zighelboim I, DeWitt LL, Trinkhaus K, et al. Chemoradiation in locally advanced cervical carcinoma: an analysis of cisplatin dosing and other clinocal prognostic factors. Gynecol Oncol 2010;116:438-41[Epub 2009 Nov 5](レベルⅢ)

15) Einstein MH, Novetsky AP, Garg M, Hailpern SM, Huang GS, Glueck A, et al. Survival and toxicity differences between 5-day and weekly cisplatin in patients with locally advanced cervical cancer. Cancer 2007;109:48-53(レベルⅢ)


CQ 22  
Ⅲ・ⅣA 期に対して主治療前に施行する化学療法は推奨されるか?
推奨

①放射線治療前に施行する化学療法は推奨されない(グレードD)

②手術療法前に施行する化学療法は推奨されない(グレードC2)

③腺癌における主治療前に施行する化学療法は推奨されない(グレードC2)

【背景・目的】

現在,Ⅲ・ⅣA 期に対する標準治療は同時化学放射線療法(CCRT)と考えられる。一方で,化学療法により腫瘍の縮小を図った後に主治療として放射線治療あるいは手術療法を行う,という治療戦略の可能性も残されている。そこで,Ⅲ・ⅣA 期の局所進行例に対して主治療を行う前に化学療法を施行することの有用性について検討した。

【解 説】
1)放射線治療前に施行する化学療法

放射線治療を施行する前に行う化学療法(NAC)の有用性を検討したランダム化比較試験(RCT)は1980 年代から1990 年代前半まで数多く行われた。しかし,それらの多くの試験で放射線治療単独群と化学療法後に引き続き放射線治療を施行する群とで生存率に有意差を認めなかった1, 2)。さらに,化学療法を施行した群で骨盤内制御率および生存率が有意に不良であるとする報告もある3, 4)

1970〜96 年に発表された子宮頸癌に対するNAC 後の放射線治療に関する臨床試験についての系統的レビューでは,放射線治療前のNAC は局所制御および生存率に対し有益性がないと報告されている5)。同様に,英国のNeoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration(NCCCM)は1975〜2002 年に症例登録が終了した試験のうち,根治治療前に化学療法を施行すべきかどうかを検討したRCT についてメタアナリシスを行った6, 7)。化学療法後に放射線治療を施行した群と放射線治療単独群を比較したRCT を集めた解析では,化学療法を放射線治療前に追加しても,全生存期間,無病生存期間,局所再発,遠隔転移のいずれの改善効果も認めなかった。さらに本研究では,化学療法の投与間隔やシスプラチンの投与量でサブグループ解析が行われた。その結果,化学療法の投与間隔14 日以下,シスプラチン投与量が25 mg/m2 /週以上の場合にNAC群の生存率が良好であり,逆に投与間隔15 日以上あるいはシスプラチン投与量25 mg/m2 /週未満の場合にはNAC 群の生存率が不良であった。すなわち化学療法の周期やシスプラチンの投与量が予後に影響する可能性が示唆されたことになる。しかし,このサブグループ解析では解析された7 件のRCT 中に同一グループからの発表が3 件含まれており,結果はこの同一グループからの研究結果に強く影響を受けている可能性が示唆されることから,解析結果の解釈には慎重を要する。

以上のように,現在のところ放射線治療を前提とした化学療法は世界的に推奨されておらず8),米国NCCN やNCI の子宮頸癌に関するガイドラインでも治療法の選択肢として存在しない9, 10)。本邦もこれに準じるのが適切と考えられる。

2)手術療法前に施行する化学療法

手術療法を施行する前に行う化学療法(NAC)の有用性を検討したRCT の報告は2 報ある。Benedetti らはⅠB2〜Ⅲ期を対象にNAC+手術療法と放射線治療単独を比較した11)。そのなかでⅢ期のサブグループ解析を行っているが,両群間に差は認められなかった。一方,Sardi らはⅢB 期におけるNAC+手術療法とNAC+放射線治療,放射線治療単独を比較したRCT で放射線治療単独群に対しNAC+手術療法群およびNAC+放射線治療群において全生存期間および無病生存期間の改善が認められたことを報告した12)。しかし,この試験では症例数が少ないという点や,Ⅲ・ⅣA 期に対する現在の標準治療である同時化学放射線療法(CCRT)を対照群としていないという点などが問題点として指摘されている。しかし最近,NAC とそれに引き続く手術療法の有用性を示す論文も散見される。Benedetti らのⅣA 期症例に対するパクリタキセル+シスプラチン併用のNAC とそれに引き続き手術療法を行うというプロトコールでの解析では,18 症例に対するNAC の奏効率は67%であった。手術を行えなかった症例も含めて全登録症例の3年生存率および5 年生存率はそれぞれ47%および32%と良好であり,これまでのCCRT と同等の成績が得られ,特に手術遂行例では3 年生存率が78%と極めて良好であったと報告している13)

しかし,化学療法が無効であった場合にはその後に手術を行うことは難しく,放射線治療が選択されることが多くなるが,その際には初めから放射線治療が選択された場合よりも生存率が不良であるとするいくつかの報告がある3, 4)。したがって,実地臨床においてはⅢ・ⅣA 期に対し手術療法や放射線治療など根治治療の前に化学療法を施行することは現時点では推奨されない。また,もし臨床試験などでⅢ・ⅣA期に根治治療前の化学療法を施行する場合には,上記の点を認識し,十分なインフォームドコンセントを得ながら,細心の注意をはらって治療に臨むことが重要である。

3)腺癌における主治療前の化学療法

腺癌(腺扁平上皮癌を含む)に対して個別に手術療法やNAC の有用性を検討した報告は少ない。そのなかで,主に局所進行子宮頸癌に対するNAC としての奏効率はマイトマイシンC+エトポシド+シスプラチンで50%14),シスプラチン+エピルビシンで63%15),シスプラチン+エピルビシン+パクリタキセルで64%16),シスプラチン+フルオロウラシルで64%17),シスプラチン+アクラシノマイシンA(アクラルビシン)+マイトマイシンC で70%18),マイトマイシンC+エトポシド+シスプラチン+エピルビシンで93%19),ドセタキセル+カルボプラチンでは100%20)との報告がある。いずれにおいても,NAC により腫瘍が縮小し根治手術を施行できた症例の予後は良好であるが,NAC が無効な症例では逆に予後が悪く,全体として予後が改善されるかどうかについては,結論は得られていない。

したがって現状では,局所進行子宮頸部腺癌に対しても扁平上皮癌と同様にCCRT が第一選択と考えるべきであろう。

【参考文献】

1) Kumar L, Kaushal R, Nandy M, Biswal BM, Kumar S, Kriplani A, et al. Chemotherapy followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in locally advanced cervical cancer:a randomized study. Gynecol Oncol 1994;54:307-15(レベルⅡ)

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20) Nagao S, Fujiwara K, Oda T, Ishikawa H, Koike H, Tanaka H, et al. Combination chemotherapy of docetaxel and carboplatin in advanced or recurrent cervix cancer. A pilot study. Gynecol Oncol 2005;96:805-9(レベルⅢ)


CQ 23  
Ⅲ・ⅣA 期に対して手術療法は推奨されるか?
推奨

手術療法は推奨されない(グレードC2)

【背景・目的】

Ⅲ期以上の進行癌に対して骨盤除臓術を施行したり,化学療法や放射線治療により腫瘍を縮小させてから手術を施行する場合がある。Ⅲ期やⅣA 期に対する手術療法の意義について検討した。

【解 説】

Ⅲ期以上の進行癌に対する標準治療として,一般的に手術療法の適応はないと考えられている1〜3)。したがって,もしⅢ・ⅣA 期に手術療法が考慮されるとすれば,骨盤除臓術を施行するか,あるいは化学療法や放射線治療により腫瘍を縮小させてから手術を施行することが前提となる4)。この際子宮を摘出する術式としては,単純子宮全摘出術,準広汎子宮全摘出術,広汎子宮全摘出術,超広汎子宮全摘出術,骨盤除臓術,laterally extended endopelvic resection(LEER)5)が報告されているが,化学療法や放射線治療の進歩と相まってこれらの術式の意義も変化している6)

Ⅲ期を対象とした報告では,NAC後の広汎子宮全摘出術に関する報告が多く,詳細はCQ22を参照されたい。

ⅡB〜ⅣA 期の子宮頸癌に対して骨盤と傍大動脈領域の照射のみと同時化学放射線療法(CCRT)(骨盤照射+シスプラチン+フルオロウラシル)とを比較するランダム化比較試験が行われ,CCRT が放射線治療単独に比較して有意に生存期間を延長させることが報告されている7)。そのなかの1 つの研究結果7)を上記Benedetti らの報告4)と比較すると,CCRT の5 年生存率と5 年無病生存率がそれぞれ59%と54%であるのに対し,NAC 後の広汎子宮全摘出術ではそれぞれ45%と42%であった。このような間接的データからもⅢA 期以上の進行子宮頸癌の標準治療にはCCRT をまず推奨すべきと思われる。

進行骨盤内腫瘍,進行婦人科腫瘍に対する初期治療として,骨盤除臓術を施行した報告は散見されるが,進行子宮頸癌に限って初回手術として検討した報告は限られている。Marnitz 8)は,術前に画像所見により遠隔転移のないことを確認のうえ,staging laparoscopy を行い,手術可能かどうかについて検討された20 例の進行子宮頸癌(うち17 例がⅣA 期)に対し骨盤除臓術を施行して,53%の5 年生存率を報告している。Ungar らは9)41 例のⅣA 期で骨盤壁に病変が達せず,リンパ節転移や骨盤外に病変の進展のない症例に対して初回治療として骨盤除臓術を行った場合に50%の5 年生存率を得たと報告しているが,このような条件にあうⅣA 期の症例は少なく,現時点ではCCRT を標準治療とすべきである。

ⅠB〜ⅣA 期の子宮頸癌に対し,放射線治療あるいはCCRT を施行後に手術を行い,残存腫瘍の摘出を行った検討もいくつかの報告がある10〜13)。ⅢB 期以上の症例に限っての検討では,Fanfani ら14)は35 例にCCRT 後広汎子宮全摘出術を行い,術後組織にて著効19例(54%),有効8例(23%),不変8 例(23%)であった。35 例での3 年間の無病生存率は68%,全生存率は70%であった。著効例はその他に比して有意に無病生存率,全生存率が良好であった。

CCRT 後の腫瘍摘出術について,特に残存腫瘍を認める症例では認容性があり,生存期間を延長する可能性はある。しかし,CCRT 後の病理上の残存腫瘍を認める症例では残存のない症例より予後は不良である。また,残存腫瘍のある症例に限って手術施行の有無にて比較したRCT もいまだなく,CCRT 後,手術を加えて生存予後の延長が期待できるかについてはいまだ検討の余地がある。

【参考文献】

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CQ 24  
ⅣB 期に対して推奨される治療は?
推奨

①全身状態が良好かつ臓器機能が保たれている症例に対しては,全身化学療法が考慮される(グレードC1)

②遠隔転移巣が切除可能な肺転移もしくはリンパ節転移だけである場合には,手術,放射線治療(化学療法),もしくはそれらの併用療法も選択される(グレードC1)

③腫瘍関連合併症に伴う症状が強ければ,その原因病巣に対する緩和的放射線治療が考慮される(グレードB)

【背景・目的】

従来,遠隔転移を有するⅣB 期には標準治療のコンセンサスがなく,本邦でも各施設において様々な治療方針が展開されているのが現状である。本項では,予後が極めて不良なⅣB 期に対し,どのような治療指針が適切であるか,可能な限りエビデンスに基づき考察し検討した。

【解 説】

FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics)進行期分類に準じた「子宮頸癌取扱い規約」の病期分類ⅣB期の割合は本邦では2. 9%(11, 068例中316例)を占めるとされる1)。これらのⅣB 期は,胸部や骨の単純X 線検査にて明らかな肺・骨転移を認めた,もしくは表在リンパ節の明らかな腫脹を認め組織診にて転移を確認した,といった症例が大多数を占めると推測される。2001 年に治療を開始した子宮頸癌症例の病期別の5 年生存率においては,ⅣB 期は19.8%と明らかに予後不良である2)。このように,病巣がすでに局所にとどまっていないⅣB 期に対する積極的治療には全身治療である化学療法を用いる必要がある。他方,臨床腫瘍学の一般常識として,胚細胞腫瘍や悪性リンパ腫などの化学療法に高感受性の腫瘍を除けば,多発遠隔転移を有する固形腫瘍の根治は望めない3, 4)。これは,画像上明らかな遠隔転移巣は,手術や放射線治療などの局所治療ではもちろん,化学療法による全身治療でも完全制御は困難であることを意味する。よってⅣB 期子宮頸癌に対する治療戦略は,根治を望み難い再発子宮頸癌と同様,症状緩和とそれによるQOL 向上を治療の第一目的とし,次いで全生存期間が延長することも期待する。他方,種々の方法で治療した36 例のⅣB 期症例の多変量解析で,化学療法が生存期間を延長させる可能性があるとの報告もある5)

1)全身状態が良好かつ臓器機能が保たれているⅣB 期の治療

全身状態が良好かつ臓器機能が保たれているⅣB 期症例に対する治療の第一選択は原則として全身化学療法となる。しかし,毒性を有する全身化学療法と対症的な緩和医療(best supportive care;BSC)を比較した試験は過去に存在しない。よって化学療法の有用性はまだ証明されていないが6),倫理的観点からこのような試験は今後も行われないであろう。すなわち,全身化学療法がⅣB 期に対する標準治療であるとは言い切れず,BSC と比較した生存期間延長の有用性も確立していない。これを十分に説明しBSC という治療の選択肢も提示したうえで,希望した患者にのみ全身化学療法を行うことが望ましい。

化学療法のレジメンとしては,扁平上皮癌であればCQ30,腺癌などの非扁平上皮癌であればCQ25を参照されたいが,現時点ではパクリタキセルにシスプラチンあるいはカルボプラチンを併用したレジメンが比較的有効であると報告されている7, 8)。現在進行中の日本臨床腫瘍研究グループ(JCOG)によるJCOG0505 試験(パクリタキセル+シスプラチン療法vs パクリタキセル+カルボプラチン療法の前方視的第Ⅲ相試験)の結果も今後参照すべきであろう9)。全身状態が良好かつ臓器機能が保たれている24 例のⅣB 期症例に対して,同時化学放射線療法(CCRT)を中心とした放射線治療を行い,さらにその約30%の症例に引き続いて全身化学療法を行ったところ,良好な成績を得たとの報告もある10)

2)転移巣が切除可能なⅣ B 期の治療

孤立性肺転移,孤立性リンパ節転移(鎖骨上リンパ節,鼠径リンパ節)はそれ以外の臓器転移よりも予後が良いとする報告がある11, 12)。遠隔転移巣が肺に限局し切除可能な症例,もしくは限局したリンパ節領域で切除可能な症例であれば,手術,放射線,化学療法もしくはそれらの併用療法で長期生存も期待できるため,施設の事情や症例に応じて検討しうる治療選択肢といえる。

3)腫瘍関連合併症に伴う症状が強いⅣB 期の治療

ⅣB 期では骨盤内に広汎な病巣を有することも多く,それによる腫瘍関連合併症の頻度も高くなる。特に,子宮傍結合織浸潤に伴う水腎症・水尿管症は発症頻度も高く,腎毒性を有するシスプラチンを含む化学療法の際には注意が必要な合併症である。両側の水腎症をきたしている場合には腎後性腎不全が生命を脅かす可能性もあるため,緊急的な尿管ステント留置や腎瘻造設術による腎機能の温存が最優先される。片側腎が健常の場合,腎機能が安定していれば臨床的に問題がないこともあるが,治療が奏効しなければ健常側にも水腎症・水尿管症をきたし,薬剤の排泄機能低下をはじめ急速な腎機能低下と生命予後の短縮をきたすことがある。それが予想される場合,両側水腎症と同様に尿管ステント留置などを行ってから治療を開始することもある。

その他の腫瘍関連合併症として,子宮頸部局所からの出血,直腸浸潤部位からの消化管出血,膀胱浸潤部位からの血尿,リンパ節転移に伴う下肢・外陰の浮腫やリンパ管炎,下腹部や下肢のがん性疼痛,骨転移に伴う骨痛・骨折,脳転移に伴う頭蓋内圧亢進症状といった,局所からの随伴症状が生じうる。このような症状が強い場合には,全身状態(performance status;PS)の低下から化学療法の開始が困難となる。事実,36 例のⅣB 期症例の多変量解析で,患者のPS は独立した予後因子であった5)。また,化学療法が開始できても奏効するとは限らず,症状の持続・悪化により治療継続が不可能となることがある。このような場合には,全身化学療法より局所効果の高い緩和的放射線治療(小線源照射を含む)を行い,症状が軽減した後に残った病巣に対する化学療法を行うことが望ましい13, 14)。ただし,骨盤への放射線治療後は骨髄の予備能が低下し,その後の化学療法の骨髄抑制が思った以上に強くなることに注意する必要がある。

骨転移に伴う疼痛,脳転移の随伴症状には比較的大きな1 回線量を数回照射する放射線治療が行われることがある15, 16)。この照射法は,骨や脳以外の病巣の制御にも,できるだけ早く症状を緩和したい場合に有用な選択肢の一つである(CQ28 参照)。

全身化学療法が奏効すれば,引き続き子宮全摘出術や骨盤の放射線治療を行うといった化学療法の用い方や,CCRT を行うという考え方もあるかもしれない。しかし,毒性の増強をかえりみずこれらの集学的治療を行うからには,症状緩和以上の治療目的が達成されなければならない。

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CQ 25  
Ⅲ・Ⅳ期の腺癌に対して推奨される治療は?
推奨

①Ⅲ・ⅣA 期腺癌には外部照射と腔内照射の組み合わせによる根治的同時化学放射線療法(CCRT)が推奨される(グレードB)

②主要臓器機能が保持されているⅣB 期腺癌に対し化学療法を施行する場合には,プラチナ製剤単剤もしくは同剤を含む併用療法が考慮される(グレードC1)

【背景・目的】

近年,腺癌は増加傾向にあり,扁平上皮癌に比して予後不良であるため,扁平上皮癌とは異なる治療戦略を構築する必要性が指摘されているものの,腺癌を対象とした第Ⅱ・Ⅲ相試験は極めて少なく,腺癌に関するエビデンスは得られていない。したがって,現時点では腺癌に対する治療は扁平上皮癌に準じて行われている。シスプラチンを含む同時化学放射線療法(CCRT)が局所進行子宮頸癌に対する標準治療であることは複数の大規模ランダム化比較試験の結果から広く容認されている。①Ⅲ・ⅣA 期腺癌に対するCCRT の有用性,および②全身状態が良好で主要臓器機能が保持されているⅣB 期腺癌に対する適切な化学療法レジメンについて検討した。

【解 説】
1)Ⅲ・ⅣA 期腺癌に対して行うCCRT

過去に報告されたⅢ期腺癌の放射線治療成績に関する症例調査研究によると,5 年生存率が8〜30%,5 年局所制御率が33〜46%と満足できるものではない。これらの調査研究の対象症例数は11〜61 例と非常に少なく,さらにⅣA 期においては評価可能な症例数の報告はない1〜6)

1999 年に米国NCI から出されたCCRT に関する勧告により,Ⅲ・ⅣA 期に対する標準治療としてCCRT が行われている(CQ20 参照)。NCI 勧告の根拠となった複数のランダム化比較試験は主として扁平上皮癌を対象とした試験であり,腺癌は3. 8〜6.2%,腺扁平上皮癌は3. 6〜7.3%しか含まれておらず,腺癌に限定した解析結果は示されていない7〜9)。また,15の比較試験,3,452例(扁平上皮癌89%,腺癌5%,腺扁平上皮癌2%)を対象としたCCRT に関する系統的レビューとメタアナリシスの結果によると,CCRT はⅠB(bulky)〜ⅣA 期の5 年全生存率を有意に改善し,局所再発および遠隔転移の減少,無病生存の延長に寄与したが,組織型による治療効果の差はなかった10)。したがって,Ⅲ・ⅣA 期腺癌の標準治療としてCCRT を推奨するが,扁平上皮癌に比べCCRT が腺癌に対してどれほどの効果があるのか,最適薬剤に相違はあるのかなどの詳細は明らかでない。

本邦で進行中の新たな試験治療として重粒子線(炭素イオン線)治療が注目される。炭素イオン線はX 線に比べて高い生物学的効果を呈し,通常の放射線治療では難治性の局所進行頸部腺癌で局所制御率の向上が期待される。1998 年から2009 年まで放射線医学総合研究所重粒子医科学センターにおいて主として局所進行頸部腺癌を対象とした第Ⅰ/Ⅱ相試験(9704)が行われ,最終解析結果の公表が待たれている。

2)主要臓器機能が保持されているⅣB 期腺癌に対して行う化学療法

腺癌に対するシスプラチン,イホスファミド,フルオロウラシル(+ロイコボリン)および経口エトポシドの単剤での奏効率は各々20%11),15%12),14%13),12%14)であり扁平上皮癌に比してやや低い。腺癌に対する併用療法の第Ⅱ相試験は極めて少なく,これまでに行われたランダム化比較試験のほとんどが扁平上皮癌を対象としたものであるため,腺癌に対する標準化学療法レジメンは確立されていない。

TEP 療法はエピルビシンに引き続き,パクリタキセル+シスプラチンを3 週毎に投与する併用療法で,局所進行子宮頸部腺癌に対し62%の奏効率を示した15)。本邦から報告されたMEP 療法は,シスプラチン+エトポシド+マイトマイシンC の3 剤併用療法であり,ⅣB 期・再発腺癌に対して全体で16%,化学療法の既往がない症例に限れば27%の奏効率を示した16)。しかしながら,毒性の増強を考慮すると,3 剤併用療法の選択には慎重を要する。また,ネダプラチン+イリノテカン併用療法で7 例中5 例に奏効を認めたという報告もあり17),本邦での保険適用の事情を鑑みると,ネダプラチン+イリノテカン併用療法も腺癌に対するレジメンの一つとなる。

パクリタキセルは腺癌に対して単剤で31%と他の薬剤に比して高い奏効率が報告されている18)。放射線治療後の扁平上皮癌23 例と腺癌5 例に対して,パクリタキセル+カルボプラチン併用療法は扁平上皮癌65%,腺癌80%の奏効率を示した19)。同じタキサン製剤であるドセタキセルも注目されており,腺癌6 例,腺扁平上皮癌1例を含む17 例の進行・再発子宮頸癌を対象としてドセタキセル+カルボプラチン併用療法の有効性を検討した結果,腺扁平上皮癌を含む腺癌7例中6 例に有効で,奏効率86%を示した20)

腺癌54 例,腺扁平上皮癌36例を含むⅣB 期および再発子宮頸癌435 例を対象としたランダム化比較試験(GOG204)の結果,ビノレルビン+シスプラチン併用療法,ゲムシタビン+シスプラチン併用療法およびトポテカン+シスプラチン併用療法は,標準治療として設定されたパクリタキセル+シスプラチン併用療法を上回る治療効果を示さなかった21)。したがって,パクリタキセルとドセタキセルは子宮頸癌に対する保険適用承認は得られていないものの,プラチナ製剤とタキサン製剤との併用化学療法がⅣB 期腺癌に対する最も有効なレジメンの一つとして考慮される(パクリタキセルは2011 年10 月現在,公知申請中)。

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